Flucitosina

Scheda-farmaco — capostipite unico della classe degli analoghi pirimidinici, la quarta

famiglia di antifungini accanto a quelle di Antifungini (Classi e Bersagli). Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: analogo fluorurato della citosina (antimetabolita) · ATC: J02AX01 · Nomi commerciali: Ancotil · PubChem CID 3366 · sigla 5-FC

Perché questa molecola

È l’unico antifungino che non tocca né la membrana né la parete: colpisce la sintesi degli acidi nucleici, come un chemioterapico. La selettività non nasce dal bersaglio — timidilato-sintasi e RNA esistono anche in noi — ma dall’ingresso e dall’attivazione: la flucitosina entra nella cellula fungina attraverso la citosina permeasi, un trasportatore che le cellule umane non hanno, e viene convertita nella forma attiva dalla citosina deaminasi, un enzima che le cellule umane non possiedono. Il farmaco è quindi un profarmaco che solo il fungo sa attivare.

La conseguenza clinica è duplice. Da un lato ha una penetrazione nel liquor quasi totale — l’unico antifungino con una molecola tanto piccola da attraversare senza ostacoli la barriera ematoencefalica — ed è per questo il partner obbligato dell’Amfotericina B nell’induzione della meningite criptococcica, la combinazione che nei trial ha ridotto la mortalità. Dall’altro non si usa mai da sola: la resistenza compare in giorni, per mutazione di un solo enzima.

C’è infine un cortocircuito farmacologico da conoscere: la flora batterica intestinale la converte in 5-fluorouracile — un citostatico vero — ed è da lì che nasce la mielotossicità. La stessa reazione che uccide il fungo, se avviene nel nostro intestino, produce chemioterapia.

Struttura

Struttura 2D della flucitosina (PubChem CID 3366). Formula C₄H₄FN₃O, PM 129,1 g/mol.

È semplicemente la citosina con un fluoro in posizione 5: la molecola più piccola di tutta la farmacologia antifungina, il che spiega la diffusione libera nel liquor e nell’umor vitreo.

Farmacodinamica

Catena d’azione: flucitosina → entra nel fungo tramite la citosina permeasi → la citosina deaminasi fungina la converte in 5-fluorouracile → per una via 5-FdUMP inibisce la timidilato-sintasi (blocco della sintesi del DNA), per l’altra 5-FUTP si incorpora nell’RNA fungino producendo proteine aberranti.

flowchart TD
  A["flucitosina (5-FC)"] -->|citosina permeasi: assente nell'uomo| B["ingresso nella cellula fungina"]
  B -->|citosina deaminasi: assente nell'uomo| C["5-fluorouracile (5-FU)"]
  C --> D["5-FdUMP"]
  C --> E["5-FUTP"]
  D -->|inibizione della timidilato-sintasi| F["blocco della sintesi di DNA"]
  E -->|incorporazione nell'RNA| G["proteine aberranti"]
  F --> H["effetto antifungino"]
  G --> H
  I["flora batterica intestinale"] -.->|converte 5-FC in 5-FU nell'ospite| J["MIELOSOPPRESSIONE"]
  K["perdita di permeasi o deaminasi"] -.->|resistenza rapida in monoterapia| B

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: ~80–90% per os, rapida e quasi completa. In Italia è disponibile soprattutto la formulazione endovenosa, per importazione.
• Distribuzione: legame proteico minimo (< 5%), molecola piccolissima → liquor 60–90% della concentrazione plasmatica, ottima penetrazione nell’umor vitreo, nel peritoneo e nelle urine. È il suo grande vantaggio sulle Echinocandine, che nel liquor non arrivano.
• Metabolismo: trascurabile nell’ospite (la conversione a 5-FU avviene per opera della flora intestinale, non di enzimi umani).
• Emivita: 3–6 h a funzione renale normale → 4 somministrazioni al giorno.
• Eliminazione: renale, oltre il 90% immodificata → l’emivita si allunga drammaticamente nell’insufficienza renale.

Posologia e monitoraggio

100 mg/kg/die suddivisi in 4 dosi (25 mg/kg ogni 6 h), sempre in associazione. Il TDM è obbligatorio: si dosa il picco 2 h dopo la somministrazione puntando a 30–80 µg/mL — sopra 100 µg/mL la mielosoppressione diventa quasi certa. Vanno controllati emocromo (2–3 volte a settimana), funzione renale ed enzimi epatici, e la dose va ricalcolata a ogni variazione della clearance.

⚠️ Il circolo vizioso da riconoscere: l’amfotericina B, con cui la flucitosina si associa, è nefrotossica; riducendo il filtrato fa salire i livelli di flucitosina, che a quel punto diventa mielotossica. Le due tossicità si alimentano a vicenda — è il motivo per cui in questa associazione la creatinina si controlla ogni giorno.

Tossicità

• Mielosoppressione dose-dipendente: leucopenia, trombocitopenia, fino all’aplasia midollare — l’effetto avverso limitante, mediato dal 5-FU generato dalla flora intestinale.
• Epatotossicità: rialzo delle transaminasi, in genere reversibile.
• Gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, e nei casi gravi enterocolite ulcerativa.
• Rash, cefalea, confusione.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità; grave depressione midollare preesistente; associazione con altri mielosoppressori.
• Gruppi speciali: insufficienza renale → riduzione obbligatoria e TDM stretto (è la condizione in cui si sono verificate le intossicazioni fatali); gravidanza controindicata (teratogeno: viene convertita in un antimetabolita); cautela nell’anziano, in cui la clearance è sovrastimata dalla sola creatinina.
• Interazioni rilevanti: Amfotericina B — sinergia terapeutica ma anche sinergia tossica attraverso il rene; la citosina arabinoside e altri citostatici ne antagonizzano l’effetto e ne sommano la mielotossicità.
• ⚠️ Mai in monoterapia: la resistenza emerge in pochi giorni.

Resistenza

Frequente e rapida, per perdita della citosina permeasi (il farmaco non entra più) o della citosina deaminasi / uracil-fosforibosiltransferasi (non viene più attivato). Una quota di ceppi di Candida è resistente già in partenza. È l’unica ragione per cui un farmaco così efficace non si usa mai da solo.

Posto in terapia

Meningite criptococcica, in associazione con l’Amfotericina B liposomiale nella fase di induzione: è lo schema raccomandato dall’OMS, quello che sterilizza il liquor più rapidamente e riduce la mortalità, seguito dal consolidamento con Fluconazolo. Usata inoltre nelle candidosi con interessamento del SNC, dell’occhio o delle vie urinarie, dove la penetrazione delle echinocandine è insufficiente. Non è commercializzata in Italia: si ottiene per importazione o tramite i canali per i farmaci esteri.

🔗 Compare in

• Amfotericina B — il partner dell’associazione nell’induzione della meningite criptococcica.
• Antifungini (Classi e Bersagli) — la quarta classe, l’unica che colpisce gli acidi nucleici.

Fonti: PubChem CID 3366 (struttura, formula, ATC J02AX01); EMA SmPC e DailyMed SPL per posologia, range di TDM e mielotossicità; WHO Guidelines for Diagnosing, Preventing and Managing Cryptococcal Disease (2022) per lo schema di induzione. Consultate il 2026-08-14.