Schede di Riferimento — Farmacologia

Indice di tutte le schede-farmaco della materia (tag scheda): note-foglia dedicate alla singola molecola citata dentro una nota di classe, così che ogni nome di farmaco sia cliccabile senza andare su Google. Non appartengono ad alcun cluster e non entrano nel Coverage Report; questa nota è il loro hub unico, organizzato per argomento. Ogni scheda è collegata anche dalla tabella Molecole della classe della sua nota madre — qui le trovi tutte in un colpo d’occhio.

436 schede in totale.

Come sono fatte

A differenza delle schede di altre materie (che coprono entità estranee al programma), in farmacologia il farmaco è la materia: la scheda non ripete il meccanismo di classe — che resta nella nota madre — ma porta il delta della molecola. Struttura fissa: classe/ATC → perché questa molecola → struttura (PubChem) → farmacodinamica con schema → farmacocinetica → posologia e monitoraggio → tossicità → ⚠️ attenzione (controindicazioni, gruppi speciali, interazioni, antidoto) → posto in terapia. Per gli antimicrobici si aggiungono resistenza e classe WHO AWaRe.

Non tutte le molecole hanno una scheda

Ne ha una solo chi ha un delta proprio: il capostipite, chi ha una peculiarità farmacocinetica o tossicologica, chi è farmaco d’esame o citato fuori dal suo cluster. Le altre restano nella tabella Molecole della classe della nota madre, che resta il repertorio completo.

Alcune schede non sono farmaci

Poche schede coprono entità endogene o tossine citate come bersaglio o come strumento sperimentale — Cortisolo, Testosterone, PPAR (Recettori Attivati dai Proliferatori dei Perossisomi), α-Bungarotossina, Tiramina, Istamina, e nell’emostasi Antitrombina III, Fattore Piastrinico 4 (PF4) e Fattore di von Willebrand. Seguono il template molecolare (struttura · funzione · regolazione) e non quello farmaco.

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Principi generali e farmacodinamica

Concetti fondanti

2 schede. Dimetilfumarato · Yohimbina

Agonismo e antagonismo — bloccanti neuromuscolari

2 schede. Succinilcolina · Tubocurarina

Recettori e ligandi endogeni

4 schede. Cortisolo · PPAR (Recettori Attivati dai Proliferatori dei Perossisomi) · Testosterone · α-Bungarotossina

Sicurezza del farmaco e reazioni avverse

Molecole che il corso usa come esempio di una reazione avversa, non come terapia: ognuna illustra un tipo diverso di danno.

Teratogenesi (reazioni di tipo D)

1 scheda. Talidomide

Reazioni idiosincrasiche e farmacogenetica

Molecole in cui la tossicità dipende dal genotipo del paziente, non dalla dose. Le altre due schede idiosincrasiche stanno sotto il loro argomento: Clozapina fra gli antipsicotici, Cloramfenicolo fra gli antimicrobici. 2 schede. 5-Fluorouracile · Irinotecano

Antidoti

1 scheda. Dantrolene

Farmacocinetica — ADME

Molecole scelte perché ognuna illustra un passaggio dell’ADME o un tipo di interazione.

Assorbimento, biodisponibilità e primo passaggio

2 schede. Midazolam · Propranololo

Metabolismo: profarmaci e polimorfismi

2 schede. Clopidogrel · Codeina

Interazioni: il perpetrator e la vittima

2 schede. Ciclosporina · Rifampicina

Trasportatori e barriere

1 scheda. Loperamide

Liberazione, formulazione e bioequivalenza

Molecole in cui è la formulazione — non il principio attivo — a decidere l’esito della terapia. 2 schede. Fenitoina · Levotiroxina

Farmaci a monitoraggio terapeutico

Le concentrazioni si misurano nel sangue perché l’indice terapeutico è troppo stretto per dosarli “alla cieca”. 2 schede. Lidocaina · Metotrexato

Trasportatori di membrana

Molecole che hanno come bersaglio una pompa, un canale o un trasportatore — non un recettore. Sono raggruppate qui, e non sotto l’apparato di appartenenza, perché è il tipo di bersaglio a spiegarne il comportamento.

Antisecretori gastrici — IPP e H2-antagonisti

Il bersaglio è la H⁺/K⁺-ATPasi, direttamente (IPP) o attraverso il recettore H2 che la recluta in membrana. 6 schede. Cimetidina · Esomeprazolo · Lansoprazolo · Omeprazolo · Pantoprazolo · Ranitidina

Trasportatori del re-uptake

Due molecole con effetti opposti: una blocca il trasportatore di membrana e accumula il neurotrasmettitore, l’altra quello vescicolare e lo depleta. 2 schede. Cocaina · Reserpina

Canali e trasportatori epiteliali

Il canale ENaC del dotto collettore, aggredito a valle (sul canale) o a monte (sulla trascrizione). 2 schede. Amiloride · Spironolattone

Antidoto della tossicità digitalica

Capostipite degli antimuscarinici, qui perché contrasta la bradicardia da inibizione della Na⁺/K⁺-ATPasi. 1 scheda. Atropina

Sistema nervoso autonomo e cardiovascolare

Simpaticomimetici — catecolamine e agonisti indiretti

I tre agonisti diretti differiscono per un solo sostituente sull’azoto, e quel sostituente decide il profilo recettoriale; i due indiretti non toccano il recettore ma svuotano le vescicole. 5 schede. Adrenalina · Anfetamina · Isoproterenolo · Noradrenalina · Tiramina

Alfa-bloccanti

Le due coppie che il corso contrappone: reversibile contro irreversibile (fentolamina/fenossibenzamina) e selettivo contro uroselettivo (prazosina/tamsulosina). L’antagonista α2 puro Yohimbina è indicizzato sopra, fra i concetti fondanti. 4 schede. Fenossibenzamina · Fentolamina · Prazosina · Tamsulosina

Beta-bloccanti e misti α/β

Una classe sola, ma nove molecole che si distinguono su quattro assi — selettività, lipofilia, emivita, attività intrinseca. Il capostipite Propranololo è indicizzato sopra, fra gli esempi di primo passaggio epatico. 9 schede. Atenololo · Bisoprololo · Carvedilolo · Esmololo · Labetalolo · Metoprololo · Nebivololo · Pindololo · Timololo

Colinergici — agonisti muscarinici

Quattro molecole che si spiegano con due domande: resistono all’acetilcolinesterasi? sono selettive per i muscarinici? Solo il betanecolo risponde sì a entrambe, ed è infatti l’unico con impiego sistemico. 4 schede. Betanecolo · Carbacolo · Metacolina · Pilocarpina

Colinergici — antimuscarinici

Il capostipite Atropina è indicizzato sopra, fra i trasportatori, come antidoto della tossicità digitalica. 1 scheda. Tolterodina

Inibitori dell’acetilcolinesterasi e antidoti colinergici

Gli ammonî quaternari restano in periferia (miastenia, diagnosi), l’unica amina terziaria entra nel SNC come antidoto; la pralidossima non è un inibitore ma il riattivatore dell’enzima fosforilato dagli organofosfati. 4 schede. Edrofonio · Fisostigmina · Piridostigmina · Pralidossima

Cronotropi selettivi

L’unico farmaco che rallenta il nodo del seno senza toccare né i recettori adrenergici né la contrattilità. 1 scheda. Ivabradina

Sistema renina-angiotensina (ACE-inibitori, sartani e ARNI)

Sei molecole che bloccano l’asse a due livelli diversi, più una — il Sacubitril — che non lo blocca affatto: conserva i peptidi natriuretici che l’organismo oppone all’angiotensina, e per questo va obbligatoriamente accoppiata a un sartano. 8 schede. Enalapril · Fosinopril · Irbesartan · Lisinopril · Losartan · Ramipril · Sacubitril · Valsartan

Calcio-antagonisti

Le tre diidropiridine coprono la progressione fra le generazioni (potenza → emivita → monosomministrazione). I due cardioselettivi verapamil e diltiazem non hanno scheda: la loro nota di cluster è già al livello della singola molecola. 3 schede. Amlodipina · Nicardipina · Nifedipina

Antiaritmici

Le molecole della classificazione di Vaughan-Williams, una per casella. Nella classe 1 il criterio che le separa non è la potenza ma la velocità di dissociazione dal canale del sodio; nelle classi 2 e 3 due molecole sconfinano di proposito nella casella accanto — l’Acebutololo è un β-bloccante parziale, il Sotalolo è un β-bloccante che allunga anche il QT. Il capostipite della 1B, Lidocaina, è indicizzato sopra fra i farmaci a monitoraggio terapeutico; Propranololo, Metoprololo ed Esmololo fra i β-bloccanti; l’Amiodarone non è una scheda ma una nota del cluster. 8 schede. Acebutololo · Chinidina · Flecainide · Ibutilide · Mexiletina · Procainamide · Propafenone · Sotalolo

Nitrati e nitro-vasodilatatori

3 schede. Isosorbide Dinitrato · Isosorbide Mononitrato · Nitroglicerina

Inotropi positivi e scompenso cardiaco

Le molecole si ordinano da sole in base a come manipolano il calcio del cardiomiocita: chi lo fa entrare stimolando il recettore β1 (Dobutamina, Dopamina), chi lo fa entrare bloccando la degradazione del cAMP a valle del recettore (Milrinone, Amrinone), chi non lo aumenta affatto ma lo fa rendere di più (Levosimendan). Chiudono i due vasodilatatori che il corso cita come strategia complementare — uno misto e rapidissimo, l’altro puramente arteriolare. Il glicoside cardioattivo Digitale (Digossina) non è una scheda ma una nota, nel cluster dei trasportatori. 7 schede. Amrinone · Dobutamina · Dopamina · Idralazina · Levosimendan · Milrinone · Nitroprussiato di Sodio

Diuretici

Una molecola per segmento del nefrone: è la sede d’azione a ordinarle, e con la sede vengono la potenza e gli squilibri elettrolitici. Fanno eccezione due schede che stanno qui per la loro chimica: l’Acido Etacrinico, unico non sulfamidico della classe, e il Triamterene, pteridina che per parentela con i folati dà anemia megaloblastica. Amiloride e Spironolattone — i due modi opposti di aggredire l’ENaC — sono indicizzati sopra, fra i trasportatori. 7 schede. Acetazolamide · Acido Etacrinico · Clortalidone · Furosemide · Idroclorotiazide · Mannitolo · Triamterene

Ipolipemizzanti

Le molecole si ordinano per fonte di colesterolo aggredita. Fra le statine il criterio che le separa non è la potenza ma il metabolismo: Atorvastatina e Simvastatina vivono di CYP3A4 e quindi di interazioni, la Rosuvastatina quasi no. Fra le resine il delta è solo formulativo. Chiudono le due opzioni che stanno oltre le tre classi classiche: l’anticorpo che salva il recettore LDL e il profarmaco che colpisce la via del mevalonato risparmiando il muscolo. 7 schede. Acido Bempedoico · Atorvastatina · Colestipolo · Colestiramina · Inibitori di PCSK9 (Evolocumab, Alirocumab) · Rosuvastatina · Simvastatina

Inibitori delle fosfodiesterasi

Lo stesso meccanismo — impedire la de-ciclizzazione di cAMP/cGMP — dà farmaci di tre ambiti diversi, perché diversa è l’isoforma bersaglio e il tessuto che la esprime. Qui il capostipite selettivo; le altre due schede stanno sotto il loro argomento: Teofillina fra i respiratori, Dipiridamolo nell’emostasi. 1 scheda. Sildenafil

Apparato respiratorio

β2-agonisti

Quattro molecole che condividono lo stesso bersaglio — il recettore β2 — e si distinguono solo per quanto in fretta arrivano e quanto restano. Il criterio che le ordina è la lipofilia: il salbutamolo entra subito e se ne va, il salmeterolo entra piano e resta ancorato all’exosite, il formoterolo fa entrambe le cose, l’indacaterolo si deposita in membrana e dura un giorno intero. Il secondo asse è pieno contro parziale, e decide chi induce downregulation. 4 schede. Formoterolo · Indacaterolo · Salbutamolo · Salmeterolo

Antimuscarinici respiratori

Sono entrambi atropine rese incapaci di uscire dalle vie aeree: la carica permanente dell’ammonio quaternario è ciò che compra il profilo di sicurezza. Fra i due capostipiti il delta non è l’affinità ma la velocità di dissociazione dal recettore — è così che il tiotropio ottiene la selettività M3 che all’ipratropio manca, e con essa la monosomministrazione. L’amina terziaria progenitrice, Atropina, è indicizzata sopra fra i trasportatori: è il controesempio che spiega perché questa classe è tutta quaternaria. 2 schede. Ipratropio · Tiotropio

Corticosteroidi inalatori

Non sono più potenti degli steroidi sistemici: sono progettati per non arrivare in circolo. L’altissimo metabolismo di primo passaggio distrugge la quota deglutita, lasciando attiva solo quella depositata sulla mucosa — la stessa strategia che la budesonide porta fuori dal polmone, nell’intestino. Il rovescio della medaglia è che la loro sicurezza dipende dal CYP3A4: un inibitore potente la annulla. Le quattro molecole si dispongono lungo un gradiente di biodisponibilità orale che va dal <1% del mometasone al ~40% del beclometasone — quest’ultimo alto non per un difetto, ma perché è l’unico profarmaco della classe. 4 schede. Beclometasone · Budesonide · Fluticasone · Mometasone

Metilxantine e inibitori delle PDE respiratori

Il broncodilatatore pre-β2, sopravvissuto solo come farmaco di terza linea per l’indice terapeutico strettissimo che lo rende uno dei pochi farmaci da monitoraggio terapeutico — e il suo erede selettivo, che ha risolto il problema di sicurezza ma ha anche dimostrato che per questa via la broncodilatazione non era raggiungibile: il roflumilast è finito antinfiammatorio orale in una nicchia BPCO strettissima. Il capostipite della selettività sulle PDE sta sotto il suo argomento: Sildenafil. 2 schede. Roflumilast · Teofillina

Modificatori dei leucotrieni e anti-IgE

La stessa lezione dei prostanoidi: quando un enzima produce mediatori con funzioni fisiologiche diffuse, antagonizzarne il recettore è più sicuro che bloccarne la sintesi — il montelukast è rimasto, lo zileuton è caduto sul fegato. Chiude il primo biologico dell’asma, che agisce ancora più a monte, sull’innesco allergico. 3 schede. Montelukast · Omalizumab · Zileuton

Biologici dell’asma severa

Quattro anticorpi ordinati per quanto in alto intervengono nella cascata. Mepolizumab e benralizumab colpiscono lo stesso asse IL-5 con esiti cellulari opposti — chiudere il rubinetto contro svuotare la vasca via ADCC; il dupilumab sale di un livello e spegne IL-4 e IL-13 insieme bloccando la subunità che condividono; il tezepelumab sale ancora e blocca l’allarmina epiteliale, ed è per questo l’unico che funziona senza restrizione di fenotipo. Insieme all’Omalizumab coprono l’intero Step 5 di GINA. 4 schede. Benralizumab · Dupilumab · Mepolizumab · Tezepelumab

Antistaminici e mediatori dell’allergia

Il gruppo in cui il meccanismo non distingue nulla — tutte queste molecole bloccano lo stesso recettore H1 — e a distinguerle è soltanto la farmacocinetica: dove il farmaco arriva e da quale organo dipende per uscire. Le tre generazioni si leggono come tre risposte successive alla stessa domanda, e ogni generazione risolve il difetto della precedente creandone uno nuovo: la prima è sedativa perché entra nel SNC; la seconda non entra più ma dipende dal CYP3A4, e su quella dipendenza è morta la Terfenadina; la terza elimina il metabolismo e sposta il problema sul rene. In coda, le due molecole che non toccano affatto il recettore ma impediscono al mastocita di degranulare.

Il ligando endogeno

Non un farmaco ma il mediatore su cui tutta la classe è costruita: preformato nei granuli, quindi già rilasciato quando l’antagonista arriva — ed è questa la ragione per cui gli anti-H1 controllano i sintomi ma non prevengono la crisi. 1 scheda. Istamina

Anti-H1 di prima generazione

Tre molecole ordinate da quanta barriera ematoencefalica attraversano, che è poi quanto sedano. La Difenidramina è l’estremo — così sedativa e antimuscarinica da essere venduta come ipnotico e come antiemetico per la cinetosi; la Clorfeniramina è il compromesso da banco per il raffreddore; l’Idrossizina sta a parte perché è l’unica classificata come ansiolitico (ATC N05B) ed è, per un solo passaggio ossidativo, la madre della cetirizina. 3 schede. Clorfeniramina · Difenidramina · Idrossizina

Anti-H1 di seconda generazione

Le prime a restare fuori dal SNC, e le prime a pagare il conto del CYP3A4. La Terfenadina è il caso di farmacovigilanza che ha creato la generazione successiva; la Loratadina ha dimostrato che la cardiotossicità non era di classe; la Cetirizina è l’eccezione che anticipa la terza generazione, perché essendo già un acido carbossilico non ha bisogno di essere metabolizzata. 3 schede. Cetirizina · Loratadina · Terfenadina

Anti-H1 di terza generazione

I prodotti terminali, a dose dimezzata e senza dipendenza dai citocromi. Due sono metaboliti veri — Desloratadina e Fexofenadina — la terza no: la Levocetirizina è un enantiomero, non un metabolita, ed è la sfumatura che la nota di classe da sola non dà. Il criterio che le separa in clinica è la via di uscita: renale per levocetirizina e desloratadina, biliare per la fexofenadina, che è quindi quella del nefropatico. 3 schede. Desloratadina · Fexofenadina · Levocetirizina

Stabilizzatori dei mastociti

Le uniche due molecole della sezione che non bloccano alcun recettore: impediscono la degranulazione, quindi funzionano solo in profilassi e mai sull’attacco. Nel Cromoglicato Sodico l’assorbimento quasi nullo è la strategia terapeutica; il Nedocromile ha un profilo cellulare più ampio e nonostante questo è uscito di commercio per via inalatoria — un promemoria che un farmaco farmacologicamente migliore non è automaticamente un farmaco migliore. 2 schede. Cromoglicato Sodico · Nedocromile

Sistema nervoso centrale

Oppioidi e terapia del dolore

Gli agonisti del recettore μ si leggono su tre assi — attività intrinseca, lipofilia e farmacocinetica — e ognuno ha il suo estremo: Morfina è l’agonista pieno di riferimento (⚠️ metabolita M6G a eliminazione renale), Buprenorfina l’agonista parziale (più potente e meno efficace, con effetto tetto), Fentanyl l’estremo della lipofilia (~100× la morfina, l’unico transmucosale), Ossicodone quello della biodisponibilità orale (60-87% contro il 20-40% della morfina) e Metadone quello dell’emivita (8-59 h contro un’analgesia di 6-8, con accumulo tardivo e QT lungo — più l’antagonismo NMDA come unico bersaglio aggiuntivo della classe). Fuori dalla scala di potenza sta il Tramadolo, che ha un’affinità μ 6000 volte inferiore alla morfina e ottiene metà dell’analgesia inibendo il reuptake di serotonina e noradrenalina: da lì convulsioni e sindrome serotoninergica al posto degli effetti oppioidi tipici. Il Naloxone è l’antagonista, e vale la pena leggerlo insieme alla Naldemedina: sono due modi opposti di tenere un antagonista μ fuori dal cervello — il primo passaggio epatico nel primo caso, l’ingombro molecolare e l’efflusso da glicoproteina-P nel secondo, che è quello che funziona con qualunque oppiaceo. La Capsaicina non tocca alcun recettore oppioide: è un agonista del TRPV1, e ottiene l’analgesia stimolando il nocicettore fino a defunzionalizzarlo — l’unico analgesico della materia che agisce per sottrazione del sensore invece che del segnale, e l’unico topico puro. L’Anandamide è il ligando endogeno del sistema cannabinoide, cioè del sistema che modula la nocicezione invece di inibirla, e condivide con la capsaicina il bersaglio TRPV1. La Codeina è indicizzata sopra fra i profarmaci, di cui è il caso-scuola. 10 schede. Anandamide · Buprenorfina · Capsaicina · Fentanyl · Metadone · Morfina · Naldemedina · Naloxone · Ossicodone · Tramadolo

Gabapentinoidi

La coppia che dimostra che due farmaci con farmacodinamica identica si scelgono sulla farmacocinetica. Stesso bersaglio (la subunità α2δ del canale del calcio presinaptico), stessi effetti avversi, e un solo delta: l’assorbimento del Gabapentin passa da un trasportatore saturabile (LAT1), quindi la sua biodisponibilità cala salendo con la dose — da cui tre somministrazioni al giorno e titolazione lenta — mentre quella del Pregabalin è ≥90% a ogni dose. Nessuno dei due è metabolizzato: l’unico parametro che guida la dose è la clearance della creatinina, e le loro interazioni pericolose sono tutte farmacodinamiche (⚠️ depressione respiratoria con gli oppioidi). 2 schede. Gabapentin · Pregabalin

Antidepressivi triciclici

L’Amitriptilina è la molecola su cui si vede che l’analgesia dei triciclici non è un effetto antidepressivo: NNT 3,6 nel dolore neuropatico a un quarto della dose antidepressiva, in 1-2 settimane invece di 4-6, anche in pazienti non depressi. Il prezzo è il carico anticolinergico e la cardiotossicità in sovradosaggio, per cui nell’anziano si preferisce la Nortriptilina — che è anche il suo metabolita attivo. 5 schede. Amitriptilina · Clomipramina · Imipramina · Nortriptilina · Trimipramina

Il ligando endogeno dell’umore

La Serotonina è la molecola su cui poggia l’intera farmacologia della depressione, ed è l’unica delle tre monoammine di cui il corso sfrutta tutti i livelli: la sintesi (la deplezione dietetica di triptofano deprime l’umore — una delle evidenze storiche dell’ipotesi monoaminergica), il re-uptake (bersaglio di SSRI, duali e triciclici), il catabolismo (bersaglio degli IMAO) e i ~17 recettori (bersaglio di bloccanti recettoriali e multimodali). Due fatti la separano dalle catecolammine Noradrenalina e Dopamina, indicizzate fra i simpaticomimetici: non attraversa la barriera ematoencefalica (per questo si agisce sul triptofano, non su di lei) e per il 90-95% sta nell’intestino, non nel cervello — da cui la nausea degli SSRI e il loro effetto sulle piastrine. 1 scheda. Serotonina

Antidepressivi — SSRI

Quattro molecole con lo stesso identico meccanismo, che si scelgono su tutto tranne che sul meccanismo. La Fluoxetina è il capostipite e l’estremo della farmacocinetica: metabolita attivo con emivita di 7-15 giorni, quindi nessuna sindrome da sospensione ma un washout di 5 settimane prima di un IMAO. L’Escitalopram è il caso-scuola dell’enantiomero puro (l’enantiomero R del citalopram non è inerte: ostacola l’S da un sito allosterico) ed è l’unico SSRI con un tetto di dose imposto per motivi cardiologici, il QT. La Sertralina non ha un delta farmacodinamico ma un delta di sicurezza in tre popolazioni fragili — cardiopatico, donna che allatta, paziente polifarmaco — ed è per questo la più prescritta al mondo. La Paroxetina è l’SSRI meno selettivo degli SSRI: affinità muscarinica da triciclico, inibizione suicida del CYP2D6 con cinetica non lineare, la peggior sindrome da sospensione della classe e il segnale di malformazioni cardiache in gravidanza. 4 schede. Escitalopram · Fluoxetina · Paroxetina · Sertralina

Antidepressivi duali (SNRI) e NARI

Le due molecole del dolore neuropatico sono contrapposte su un solo punto: l’inibizione duale della Duloxetina è bilanciata a ogni dose (ed è l’unico antidepressivo con un’indicazione registrata per il dolore, la neuropatia diabetica), quella della Venlafaxina è dose-dipendente — sotto i 75 mg/die si comporta praticamente da SSRI, e la componente noradrenergica che dà l’analgesia compare solo da ~150 mg. La venlafaxina ha in più l’emivita più breve della classe (~5 h) e quindi la sindrome da sospensione più severa. La Reboxetina è l’estremo opposto — NARI puro, nessun effetto sulla serotonina — e serve a due cose: mostra che xerostomia, stipsi e ritenzione urinaria possono nascere dall’eccesso di tono noradrenergico invece che dal blocco muscarinico (stessi sintomi, meccanismo opposto ai triciclici), ed è il caso-scuola del reporting bias, dopo che la meta-analisi BMJ 2010 recuperò gli studi non pubblicati e ne ridimensionò l’efficacia. 3 schede. Duloxetina · Reboxetina · Venlafaxina

Antidepressivi — IMAO

Le due facce della classe, separate da una sola proprietà chimica: la reversibilità. La Tranilcipromina è irreversibile e non selettiva — il suo anello ciclopropanico si apre nel sito attivo e lega covalentemente il FAD — e da lì discende tutto: ⚠️ il cheese effect (la MAO-A intestinale non degrada più la tiramina, che spiazza la noradrenalina dalle vescicole → crisi ipertensiva, antidoto Fentolamina), la dieta obbligatoria e il washout di 14 giorni, che è il tempo di risintesi dell’enzima e non ha nulla a che vedere con l’emivita di 2 ore. Il Moclobemide è la stessa classe dopo le due migliorie: reversibile e selettivo per la MAO-A, la tiramina lo spiazza dal sito attivo e il cheese effect scompare, il washout scende a 24 ore. Ciò che la reversibilità non elimina è il rischio di sindrome serotoninergica in associazione — ed è il motivo per cui gli IMAO restano di nicchia. 2 schede. Moclobemide · Tranilcipromina

Antidepressivi — bloccanti recettoriali e multimodali

Le molecole che invece di alzare la serotonina e basta decidono su quali recettori farla agire. La Mirtazapina è la più diversa di tutte: non blocca alcun trasportatore, toglie il freno α2 presinaptico, e ⚠️ seda di più a 15 mg che a 45 (a dosi alte il tono noradrenergico controbilancia il blocco H1) — è il farmaco del depresso insonne e inappetente. Il Trazodone cambia farmaco con la dose: 25-100 mg è un ipnotico, ≥150 mg un antidepressivo, e porta con sé ⚠️ il priapismo e un metabolita (mCPP) che è agonista 5-HT2C, cioè lavora contro la molecola madre. Il Nefazodone è il capostipite della classe e il caso-scuola del ritiro post-marketing: un’insufficienza epatica fulminante ogni 250.000 pazienti-anno, invisibile alla fase 3 e fatale in fase 4. L’Agomelatina è l’unico antidepressivo cronobiotico (agonista MT1/MT2 + antagonista 5-HT2C), senza disfunzione sessuale né sindrome da sospensione, ma con ⚠️ transaminasi obbligatorie a calendario fisso. La Vortioxetina tocca cinque recettori più il trasportatore ed è l’unica con dati sul dominio cognitivo (antagonismo 5-HT7) — con il paradosso che, pur bloccando il 5-HT3, ha la nausea come effetto più frequente. Il Vilazodone fa la cosa più semplice — SERT + agonismo parziale 5-HT1A per accorciare la latenza — e non ha mantenuto la promessa: mai commercializzato in Europa. 6 schede. Agomelatina · Mirtazapina · Nefazodone · Trazodone · Vilazodone · Vortioxetina

Antidepressivi — nuovi meccanismi (sperimentali)

La Psilocibina è il secondo tentativo, dopo la ketamina, di uscire dal paradigma monoaminergico — e lo fa in modo speculare: resta dentro il sistema serotoninergico ma stimola direttamente il 5-HT2A, cioè proprio il recettore che i bloccanti recettoriali si preoccupano di bloccare. È un profarmaco (la fosfatasi alcalina la converte in psilocina), agisce dopo una o due somministrazioni in un protocollo assistito invece che con una terapia cronica, e arriva alla plasticità sinaptica dal versante opposto rispetto alla ketamina. ⚠️ Non è approvata da nessuna parte, è in Tabella I del DPR 309/90, e negli studi controllati compaiono ideazione suicidaria e autolesionismo in una quota di pazienti. 1 scheda. Psilocibina

Anestetici locali

La Procaina è il capostipite di sintesi (Novocaina, 1905) e la molecola su cui si capisce perché la classe si sia spostata dagli esteri alle ammidi: il legame estere è idrolizzato dalle pseudocolinesterasi plasmatiche — durata 15-30 minuti, poca tossicità sistemica, ma il metabolita PABA è l’aptene che causa le allergie di tutto il gruppo. Il suo pKa 8,9, il più alto della classe, spiega anche perché l’anestesia non riesca nel tessuto infiammato. Le ammidi che l’hanno sostituita sono metabolizzate dai citocromi epatici e non danno allergia: la Lidocaina è indicizzata sopra fra i farmaci a monitoraggio terapeutico, la Cocaina — la molecola originaria, l’unica vasocostrittrice di per sé — fra i bloccanti del re-uptake. 1 scheda. Procaina

Antipsicotici

Le tre generazioni si leggono come tre risposte diverse allo stesso problema — bloccare il D2 dove serve senza bloccarlo dove non serve. La prima generazione lo affronta non affrontandolo, e si dispone su un asse di potenza che è anche un asse di effetti avversi: l’Aloperidolo all’estremo alta-potenza (antagonista D2 quasi puro, EPS massimi, ⚠️ QT lungo per via EV) e la Clorpromazina all’estremo opposto — il primo antipsicotico della storia (1952), tanto “sporco” da bloccare H1, α1 e muscarinici, e quindi molto più sedativo e ipotensivante ma con meno extrapiramidali, perché il blocco muscarinico li maschera dall’interno. La seconda generazione aggiunge l’antagonismo 5-HT2A e sposta il problema sul metabolismo: la Clozapina è il capostipite e l’unica efficace nella forma resistente (al prezzo dell’agranulocitosi a registro), l’Olanzapina è la seconda per efficacia e la prima per sindrome metabolica, il Risperidone è il più prescritto e il caso curioso dell’atipico che dà iperprolattinemia marcata — perché l’ipofisi sta fuori dalla barriera ematoencefalica — e che sopra i 6 mg/die smette di comportarsi da atipico. La Quetiapina è quella che cambia farmaco con la dose: antistaminico ipnotico a 25-100 mg, antidepressivo per via del metabolita norquetiapina, antipsicotico solo a dose piena — e, dopo la clozapina, l’unica usabile nel parkinsoniano. La terza generazione cambia strategia e passa all’agonismo parziale: Aripiprazolo capostipite, Cariprazina con preferenza D3. 8 schede. Aloperidolo · Aripiprazolo · Cariprazina · Clorpromazina · Clozapina · Olanzapina · Quetiapina · Risperidone

Ansiolitici, ipnotici e neurologia

Le benzodiazepine si scelgono sulla farmacocinetica, perché la farmacodinamica è identica per tutte. Il Diazepam è il riferimento a lunga emivita (~70 h, con metaboliti attivi fino a 100) ed è la molecola su cui si vede che durata d’azione ed emivita sono cose diverse: dopo un bolo EV l’effetto finisce in minuti, per ridistribuzione. Il Lorazepam è l’estremo metabolico opposto — glucuronidazione diretta, nessun citocromo, nessun metabolita attivo — ed è per questo l’unica sicura nell’epatopatico e nell’anziano (regola LOT) e la prima scelta EV nello stato epilettico. L’Alprazolam è quello in cui alta potenza ed emivita breve si sommano nel maggior potenziale di dipendenza della classe, con ansia rebound fra le dosi. Il Clordiazepossido è la prima benzodiazepina (1960, per serendipità) e l’eccezione alla regola dei nomi in “-am”: la sua catena di metaboliti attivi produce un auto-svezzamento, che è esattamente ciò che serve nell’astinenza alcolica. Il Midazolam è indicizzato sopra fra i farmaci di farmacocinetica. Fuori dalle benzodiazepine, tre molecole che dimostrano ciascuna un principio: lo Zolpidem realizza la selettività per la subunità α1 dell’esperimento sui topi transgenici e ottiene un ipnotico puro (⚠️ parasonnie complesse, dose dimezzata nella donna); il Buspirone è l’ansiolitico che non passa dal GABA — agonista parziale 5-HT1A, nessuna dipendenza, ma 2-4 settimane di latenza; il Tiopentale è il tiobarbiturico su cui si impara la ridistribuzione, insieme al Fenobarbital che è il suo opposto per lipofilia e durata. La Memantina è qui per il versante neurologico. 9 schede. Alprazolam · Buspirone · Clordiazepossido · Diazepam · Fenobarbital · Lorazepam · Memantina · Tiopentale · Zolpidem

Antiepilettici e stabilizzatori dell’umore

Le molecole “multi-cluster” della materia: antiepilettiche, stabilizzanti dell’umore, usate nel dolore neuropatico, teratogene e agli antipodi sul metabolismo — Acido Valproico inibitore, Carbamazepina induttore. L’Oxcarbazepina esiste per correggere due difetti della carbamazepina — il metabolita epossido neurotossico e l’autoinduzione — al prezzo di più iponatriemia, e con una cross-reattività cutanea del 25-30% che la rende una via di fuga meno sicura di quanto sembri. La Lamotrigina è quella in cui la titolazione è il farmaco (rischio di SJS proporzionale alla velocità di salita) e la cui dose non esiste in assoluto ma solo in funzione della co-terapia: il valproato la raddoppia inibendo l’UGT1A4, gli induttori la dimezzano. La Fenitoina è indicizzata sopra fra i farmaci a cinetica saturabile. 4 schede. Acido Valproico · Carbamazepina · Lamotrigina · Oxcarbazepina

Antiepilettici — gli altri bersagli

Le molecole che completano lo schema eccitazione/inibizione dell’epilessia, ciascuna su una casella diversa. Sul canale del sodio, la Lacosamide è l’unica che agisce sull’inattivazione lenta invece che rapida: uno stato che si accumula in secondi e solo nel neurone che scarica patologicamente, il che le dà il profilo neurologico più pulito della classe e la bioequivalenza 1:1 fra orale ed endovena. Sul canale del calcio di tipo T c’è l’Etosuccimide, il farmaco più selettivo per indicazione dell’intera materia — funziona nelle assenze e in nient’altro, perché il suo bersaglio è l’oscillatore talamico che genera la punta-onda a 3 Hz: qui l’errore diagnostico non attenua l’efficacia, la azzera. Sul versante glutammatergico, il Felbamato blocca il sito della glicina sull’NMDA — la chiave secondaria invece della serratura — ed è il caso-scuola della fase 4, ritirato di fatto entro un anno dall’approvazione per anemia aplastica ed epatite fulminante; il Topiramato blocca AMPA/kainato più altri quattro bersagli, ed è l’unico antiepilettico che fa dimagrire e l’unico i cui effetti avversi caratteristici (calcoli, acidosi, parestesie) vengono dall’inibizione dell’anidrasi carbonica. Sul versante GABAergico la coppia Vigabatrin/Tiagabina mostra due modi opposti di alzare il GABA senza toccarne il recettore: il vigabatrin distrugge la GABA-transaminasi con un’inibizione suicida — e la sua durata d’azione dipende dalla risintesi dell’enzima, non dall’emivita — al prezzo di una perdita concentrica irreversibile del campo visivo nel 30-40%; la tiagabina blocca il trasportatore GAT-1, cioè amplifica il segnale solo dove il GABA è appena stato rilasciato, ed è l’antiepilettico che ⚠️ provoca crisi nei non epilettici. 6 schede. Etosuccimide · Felbamato · Lacosamide · Tiagabina · Topiramato · Vigabatrin

Malattia di Parkinson — levodopa e coadiuvanti

La terapia dopaminergica letta come una catena di fughe metaboliche chiuse una alla volta. La levodopa da sola arriva al cervello nell’1-5%: Carbidopa e Benserazide chiudono la prima fuga inibendo la DOPA-decarbossilasi periferica, e lo fanno grazie a una proprietà che di solito è un difetto — non attraversano la barriera ematoencefalica, ed è precisamente questa incapacità a renderle terapeutiche. Chiusa quella via, la levodopa risparmiata viene deviata sulla COMT: l’Entacapone la blocca in periferia e va dato a ogni singola dose per l’emivita di mezz’ora, il Tolcapone la blocca anche nel cervello ed è più potente, ma un’epatite fulminante rara e imprevedibile lo ha relegato alla seconda linea con transaminasi ogni due settimane. A valle, sulla dopamina già formata, agiscono i MAO-B inibitori: la Selegilina è il capostipite e il caso-scuola della selettività dose-dipendente (sopra 10 mg/die perde la MAO-B e prende anche la MAO-A) oltre che dei metaboliti sbagliati — viene degradata a L-anfetamina, da cui insonnia e falsi positivi urinari; la Rasagilina è la stessa molecola con lo scheletro anfetaminico sostituito, un me-too riuscito che risolve un problema interamente metabolico; la Safinamide è la terza generazione, l’unica reversibile e l’unica che al blocco enzimatico affianca la riduzione del rilascio di glutammato, che è ciò che le permette di aumentare il tempo on senza aumentare le discinesie. L’Amantadina chiude il gruppo dal versante opposto: antivirale scoperto per caso nel 1968, antagonista NMDA come la Memantina, è l’unico farmaco che riduce le discinesie senza sacrificare il controllo motorio — al prezzo di un accumulo nell’anziano (90% renale immodificata) e della sua livrea caratteristica, la livedo reticularis. 8 schede. Amantadina · Benserazide · Carbidopa · Entacapone · Rasagilina · Safinamide · Selegilina · Tolcapone

Malattia di Parkinson — agonisti dopaminergici e anticolinergici

Gli agonisti si dividono in due gruppi, e la divisione non è chimica ma tossicologica: il nucleo ergolinico assomiglia sia alla dopamina sia alla serotonina, e la seconda somiglianza li rende agonisti del 5-HT2B dei fibroblasti valvolari. La Bromocriptina è il capostipite (1974) e oggi vive soprattutto in endocrinologia; il Pergolide era il più potente del gruppo ed è ritirato dal 2007, dopo che due studi sullo stesso numero del NEJM quantificarono il rigurgito valvolare — è il caso più netto della materia in cui un recettore che non c’entra nulla con l’indicazione elimina un farmaco efficace; la Cabergolina porta all’estremo il principio della stimolazione dopaminergica continua con un’emivita di 63-109 ore, ma proprio per questo espone il tessuto valvolare senza interruzione. I non ergolinici, privi di affinità 5-HT2B, si scelgono invece sul profilo di eliminazione del paziente: il Pramipexolo non è metabolizzato affatto (dose guidata solo dalla clearance renale, nessuna interazione) ma è la molecola col segnale più forte per i ⚠️ disturbi del controllo degli impulsi; il Ropinirolo è il suo speculare epatico, e passando dal CYP1A2 raddoppia i livelli con la ciprofloxacina e li vede salire quando il paziente smette di fumare. Gli ultimi due risolvono ciascuno un problema di via di somministrazione: l’Apomorfina — che malgrado il nome non ha alcuna attività oppioide — è l’unico farmaco di soccorso del Parkinson, sottocutanea e attiva in 5-10 minuti, al prezzo di un’emesi così prevedibile da richiedere premedicazione con Domperidone; la Rotigotina è il primo agonista in cerotto a copertura di 24 ore, utilizzabile nel paziente disfagico e a digiuno. Chiudono i due anticolinergici, la terapia pre-levodopa sopravvissuta in nicchie precise: il Triesifenidile per il tremore del paziente giovane, il Biperidene per la sua formulazione parenterale, che ne fa il farmaco d’urgenza della distonia acuta da neurolettici. ⚠️ Entrambi sono da evitare nell’anziano, e annullano l’effetto degli inibitori delle colinesterasi. 9 schede. Apomorfina · Biperidene · Bromocriptina · Cabergolina · Pergolide · Pramipexolo · Ropinirolo · Rotigotina · Triesifenidile

Malattia di Alzheimer — anticolinesterasici e immunoterapia

I tre inibitori delle colinesterasi hanno lo stesso meccanismo e si scelgono su tre delta diversi. Il Donepezil vince sulla farmacocinetica: emivita di ~70 ore, una compressa al giorno — in una malattia in cui il paziente per definizione dimentica, la monosomministrazione non è comodità ma efficacia. La Rivastigmina vince sull’enzima: è l’unica a inibire anche la butirrilcolinesterasi, che nell’Alzheimer avanzato diventa dominante mentre l’acetilcolinesterasi crolla al 15%; ed essendo idrolizzata dalla colinesterasi stessa e non dai CYP, è il farmaco del paziente politrattato. La Galantamina vince sul meccanismo — è anche modulatore allosterico positivo dei recettori nicotinici, cioè alza il neurotrasmettitore e rende il recettore più sensibile — ma è la vittoria che i trial non hanno confermato, e ⚠️ non va usata nell’MCI per un segnale di mortalità. La Memantina, l’unica non colinergica, è indicizzata sopra fra gli ansiolitici e la neurologia. Gli anticorpi anti-amiloide, infine, si leggono come un esperimento a tre bracci sulla conformazione del bersaglio: il Solanezumab lega il monomero e fallisce tre volte di seguito (compreso lo studio A4, nella fase preclinica) senza nemmeno ridurre l’amiloide alla PET; l’Aducanumab lega le fibrille, riduce l’amiloide in modo inequivocabile ma non migliora la cognizione, e la sua approvazione FDA su endpoint surrogato — contro il parere del comitato consultivo, con tre dimissioni — è la più contestata della storia recente; il Lecanemab lega le protofibrille solubili, la specie effettivamente neurotossica, ed è il primo a rallentare il declino (27% a 18 mesi). ⚠️ Il corollario spiacevole è che il solanezumab, che non rimuoveva nulla, non dava ARIA: il rischio non è separabile dal meccanismo che produce il beneficio. 6 schede. Aducanumab · Donepezil · Galantamina · Lecanemab · Rivastigmina · Solanezumab

Ormoni

Glucocorticoidi

Le sei molecole si dispongono lungo due assi: la potenza e il residuo di attività mineralcorticoide, che calano insieme — con l’eccezione deliberata del fludrocortisone, l’unico scelto per quell’attività. Il cortisolo, capostipite naturale, sta fra i ligandi endogeni. Le due aggiunte più recenti, Triamcinolone e Metilprednisolone, introducono un terzo asse che gli altri non hanno: la formulazione. Sono le molecole in cui l’estere decide tutto — l’acetonide e l’acetato sono microcristalli insolubili che restano dove li inietti per settimane, il sodio succinato è idrosolubile e va in vena; stesso principio attivo, indicazioni opposte. 6 schede. Betametasone · Desametasone · Fludrocortisone · Metilprednisolone · Prednisone · Triamcinolone

Asse androgenico e contraccezione

3 schede. Bicalutamide · Contraccettivi Ormonali Estro-progestinici · Finasteride

Antidiabetici

Il gruppo si legge lungo una sola domanda: quanto il farmaco dipende dalla riserva beta-cellulare. I secretagoghi la richiedono e la consumano, i sensibilizzanti la risparmiano, le gliflozine ne fanno del tutto a meno, l’insulina la sostituisce. Le sottosezioni seguono quest’ordine.

Insuline

Le sei molecole non differiscono per azione — sul recettore sono tutte insulina — ma per come è stata progettata la loro cinetica. Tre analoghi rapidi destabilizzano l’esamero in tre modi diversi; tre basali lo trattengono nel sottocute in tre modi diversi: precipitazione, legame all’albumina, concatenamento in multiesameri. 6 schede. Insulina Lispro · Insulina Aspart · Insulina Glulisina · Insulina Glargine · Insulina Detemir · Insulina Degludec

Secretagoghi — sulfaniluree e glinidi

Stesso bersaglio, il SUR1 del canale K⁺-ATP, e quattro compromessi diversi fra potenza e sicurezza: chi non si stacca più dal recettore dà l’ipoglicemia più temibile, chi si stacca in un’ora diventa un regolatore prandiale. 4 schede. Glibenclamide · Gliclazide · Glimepiride · Repaglinide

Sensibilizzanti — tiazolidinedioni

Due molecole con lo stesso bersaglio, il PPARγ, e due destini opposti: una sopravvissuta per il profilo lipidico favorevole, l’altra ritirata e diventata il caso di farmacovigilanza che ha reso obbligatori i trial di sicurezza cardiovascolare. 2 schede. Pioglitazone · Rosiglitazone

Modulatori incretinici — agonisti GLP-1

La storia di come si è allungata l’emivita di un peptide che nativamente dura due minuti: un singolo amminoacido rubato a una lucertola, poi l’acilazione, poi il diacido, infine il secondo recettore. 4 schede. Exenatide · Liraglutide · Semaglutide · Tirzepatide

Modulatori incretinici — inibitori della DPP-4

Equivalenti sull’HbA1c, si scelgono sulla farmacocinetica: l’una richiede l’aggiustamento renale, l’altra non lo richiede mai. 2 schede. Sitagliptin · Linagliptin

Inibitori di SGLT2 — gliflozine

Il gruppo in cui il posto in terapia lo hanno deciso i trial più che la farmacologia: sono i farmaci che hanno portato un antidiabetico in cardiologia e in nefrologia, anche nel paziente non diabetico. 3 schede. Empagliflozin · Dapagliflozin · Canagliflozin

Iperuricemia e gotta

Tre molecole che attaccano l’urato in tre punti diversi della stessa catena, e che insieme raccontano il limite di ciascuna strategia. I due uricosurici spostano l’urato dal sangue al tubulo — e la domanda che li separa non è la potenza ma la selettività: il capostipite non ne ha, e da questo vengono sia il suo secondo mestiere di potenziatore delle penicilline sia tutte le sue interazioni; il successore ce l’ha, e ha scoperto che il problema della classe non era la selettività ma il carico di cristalli che il rene deve smaltire. La terza molecola cambia proprio livello: invece di spostare l’urato lo distrugge, ed è l’unica opzione quando l’urato è già in circolo in quantità enorme. Le altre molecole del cluster — allopurinolo, febuxostat, colchicina, pegloticase — non sono schede ma note del cluster, perché il corso le spiega per esteso. 3 schede. Probenecid · Lesinurad · Rasburicase

Osso e metabolismo minerale

Otto molecole che raccontano l’intera classe dei bifosfonati lungo due assi che si incrociano una volta sola: la catena laterale R2 e la potenza che ne deriva.

I non azotati Etidronato e Clodronato portano il meccanismo pseudo-ATP — nel clodronato l’analogo tossico ha perfino un nome, AppCCl₂p, e un bersaglio, la translocasi ADP/ATP mitocondriale; il capostipite etidronato serve invece a spiegare perché la classe è dovuta andare oltre, visto che alle dosi antiriassorbitive inibisce anche la mineralizzazione.

Gli azotati passano a un meccanismo del tutto diverso — l’inibizione della farnesil-pirofosfato-sintetasi — con un guadagno di potenza fino a 10.000 volte, e si leggono meglio mettendo in fila le catene laterali. Pamidronato è il primo della serie, due soli carboni: la molecola in cui il bersaglio cambia, e per anni il bifosfonato endovenoso dell’oncologia. Alendronato ne ha tre e diventa l’orale settimanale dell’osteoporosi. Neridronato chiude la serie a cinque, ed è la molecola italiana: l’unica somministrabile per via intramuscolare, e l’unica usata di routine nell’osteogenesi imperfetta e nell’algodistrofia. Poi l’azoto smette di essere un’ammina primaria libera: nell’Ibandronato è terziario, nel Risedronato è dentro un anello piridinico e nello Zoledronato dentro un imidazolo — e funzionano meglio, il che dimostra che l’enzima non riconosce «un gruppo NH₂» ma un azoto posizionato nel sito catalitico.

Due confronti valgono più della lista. Il primo è alendronato contro zoledronato: stessa via, ma l’uno è orale con biodisponibilità dello 0,64% e funziona lo stesso grazie all’affinità per l’osso, l’altro è endovenoso una volta l’anno e concentra su di sé disionie e osteonecrosi della mandibola — la molecola più potente della classe è anche quella che va sorvegliata di più. Il secondo è ibandronato contro risedronato: il primo si prende una volta al mese ma copre solo l’osteoporosi postmenopausale, il secondo una volta a settimana e copre tutto, prevenzione dell’osteoporosi da steroidi inclusa. Posologia comoda e indicazione larga sono assi indipendenti. 8 schede. Alendronato · Clodronato · Etidronato · Ibandronato · Neridronato · Pamidronato · Risedronato · Zoledronato

FANS e infiammazione

Il gruppo si legge come una scala di selettività: da sinistra a destra si passa dall’unico preferenziale COX-1 ai coxib puri, e a ogni passo il danno si sposta — dallo stomaco al circolo. Ogni molecola è il caso limite di una variabile diversa: la potenza, l’emivita, la selettività, la chimica, il segnale di farmacovigilanza. Il capostipite Acido Acetilsalicilico è indicizzato sotto, fra gli antiaggreganti, perché è lì che il corso lo usa.

FANS non selettivi

Sette molecole con lo stesso meccanismo e sette compromessi diversi: chi è potente perfora, chi dura a lungo espone la mucosa, chi passa la barriera ematoencefalica confonde l’anziano. 7 schede. Diclofenac · Ibuprofene · Indometacina · Ketoprofene · Ketorolac · Naprossene · Piroxicam

Preferenziali e selettivi per la COX-2

La linea che va dal preferenziale al coxib puro, e con essa il passaggio del rischio dallo stomaco al circolo. Due sono ancora in commercio, uno è il ritiro che ha riscritto le regole della classe, uno è il caso di farmacovigilanza sull’epatotossicità. 4 schede. Celecoxib · Etoricoxib · Nimesulide · Rofecoxib

Emostasi

Il gruppo più numeroso della materia, e quello più facile da tenere a mente: ogni molecola sta al punto della cascata o della via piastrinica su cui agisce. Le sottosezioni seguono quell’ordine — coagulazione, piastrine, fibrinolisi — con in coda gli antidoti e le proteine endogene.

Anticoagulanti parenterali

Il criterio che le separa è la lunghezza della catena: per inibire il fattore Xa basta legare l’antitrombina, per inibire anche la trombina serve un ponte di almeno 18 unità saccaridiche. Accorciando la molecola si perde l’attività anti-IIa e si guadagna prevedibilità — ma si sposta l’eliminazione sul rene e si perde la reversibilità completa. 1 scheda. Enoxaparina

Anticoagulanti orali diretti (DOAC)

Quattro molecole, un solo bersaglio ciascuna. Tre colpiscono il fattore Xa e si distinguono per farmacocinetica — assunzione con il cibo, dipendenza renale, peso della glicoproteina P; la quarta è l’unica anti-trombina, ed è anche l’unica con un antidoto specifico. Il capostipite storico della classe, il Warfarin, non è una scheda ma una nota del cluster. 4 schede. Apixaban · Dabigatran · Edoxaban · Rivaroxaban

Inibitori diretti della trombina, parenterali

Due modi di legare la stessa proteasi: bivalente (sito catalitico + esosito) o monovalente. Ma è la via di eliminazione a decidere quale usare — biliare per uno, mista per l’altro, e nella HIT con insufficienza renale la scelta è obbligata. 2 schede. Argatroban · Bivalirudina

Antiaggreganti — recettore P2Y12

Cinque molecole ordinate da un’unica domanda: quanti passaggi servono per attivarle, e il legame è reversibile? Le tienopiridine sono profarmaci a legame covalente (e la loro storia è quella della progressiva eliminazione della variabilità metabolica); i diretti sono reversibili, fino all’estremo dell’endovenoso che si spegne in un’ora. Il Clopidogrel è indicizzato sopra, fra gli esempi di profarmaco e polimorfismo. 4 schede. Cangrelor · Prasugrel · Ticagrelor · Ticlopidina

Antiaggreganti — GPIIb/IIIa e PAR-1

I tre inibitori della via finale comune sono la stessa idea realizzata con tre chimiche diverse — un anticorpo, una piccola molecola, un peptide da veleno di serpente — e le loro differenze cliniche discendono tutte da lì (durata, immunogenicità, efficacia della trasfusione piastrinica). Chiude l’unico antagonista del PAR-1 in commercio, la quarta via dell’antiaggregazione. 4 schede. Abciximab · Eptifibatide · Tirofiban · Vorapaxar

Antiaggreganti — COX-1 e vie del cAMP

Le vie “minori”, che non bloccano un recettore dell’attivazione ma agiscono sul secondo messaggero che tiene la piastrina spenta — o, nel caso della picotamide, chiudono insieme enzima e recettore della stessa via. Il capostipite Acido Acetilsalicilico apre la sezione come inibitore irreversibile della COX-1. 5 schede. Acido Acetilsalicilico · Cilostazolo · Dipiridamolo · Iloprost · Picotamide

Fibrinolitici e antifibrinolitici

Tre attivatori del plasminogeno lungo la parabola della fibrino-specificità — dalla proteina batterica antigenica che lisa tutto il plasma, al t-PA umano, alla sua versione ingegnerizzata in bolo unico — più la molecola che fa l’esatto contrario e ne è l’antidoto. 4 schede. Acido Tranexamico · Alteplase · Streptochinasi · Tenecteplase

Antidoti dell’emostasi

Quattro modi diversi di spegnere un anticoagulante: neutralizzazione di carica, rifornimento del substrato mancante, sequestro immunologico della molecola. Il Dantrolene — l’altro antidoto della materia — è indicizzato sopra, fra le reazioni avverse. 3 schede. Fitomenadione (Vitamina K1) · Idarucizumab · Protamina Solfato

Proteine endogene dell’emostasi

Non sono farmaci ma bersagli o antigeni che il corso cita senza spiegarli: il cofattore senza il quale l’eparina non funziona, l’antigene che rende l’eparina immunogena, il ponte che regge le piastrine sotto flusso arterioso. La prima e l’ultima sono disponibili anche come emoderivati. 4 schede. Antitrombina III · Fattore Piastrinico 4 (PF4) · Fattore VIIa Ricombinante (Eptacog Alfa) · Fattore di von Willebrand

Immunosoppressori e biologici

Il gruppo si legge lungo la catena di attivazione del linfocita T: prima i farmaci che ne impediscono la proliferazione togliendo i mattoni del DNA, poi quelli che interrompono la trasduzione del segnale, infine i biologici che colpiscono un bersaglio molecolare preciso — una citochina, una molecola costimolatoria, un’integrina, un antigene di superficie. Le due molecole cardine del trapianto sono indicizzate altrove: la Ciclosporina fra gli esempi di interazione farmacologica, il Metotrexato fra i farmaci a monitoraggio terapeutico.

Antimetaboliti e citotossici

Quattro molecole e un antidoto. Ognuna blocca un punto diverso della sintesi dei nucleotidi — pirimidine, purine — tranne l’alchilante, che il DNA lo danneggia direttamente. Il Mesna non è un immunosoppressore ma l’uroprotettore che rende utilizzabile la ciclofosfamide. 4 schede. Ciclofosfamide · Leflunomide · Mercaptopurina · Mesna

Inibitori di mTOR

Due molecole separate da una sola modifica chimica, che non tocca il meccanismo ma solo la farmacocinetica: dall’emivita nascono la posologia, la maneggevolezza e persino la seconda carriera oncologica dell’everolimus. Sono gli unici immunosoppressori di mantenimento non nefrotossici. 2 schede. Everolimus · Sirolimus

Inibitori del TNF-α

Tre modi di neutralizzare la stessa citochina, e tre esiti clinici diversi: l’anticorpo chimerico, il recettore-esca, l’anticorpo interamente umano. Il confronto fra Infliximab ed Etanercept è il caso di scuola che dimostra che conta come si blocca una citochina, non solo quale. 3 schede. Adalimumab · Etanercept · Infliximab

Inibitori delle interleuchine

L’Anakinra riproduce un freno che l’organismo già possiede; le altre due interrompono l’asse IL-23/IL-17 in due punti diversi — a monte sulla subunità p40, a valle sull’IL-17A. La differenza di livello decide dove il farmaco funziona e dove invece peggiora la malattia. 3 schede. Anakinra · Secukinumab · Ustekinumab

Anticorpi contro bersagli cellulari e costimolazione

Tre bersagli, tre logiche: eliminare la cellula (CD20), impedirle di entrare in un organo (integrina α4β7), negarle il secondo segnale (CD80/CD86). Ocrelizumab e Vedolizumab si capiscono meglio per contrasto con i loro predecessori — rituximab e natalizumab — di cui sono l’evoluzione più selettiva. 3 schede. Belatacept · Ocrelizumab · Vedolizumab

Proteine ricombinanti e ingegneria dell’emivita

Non anticorpi ma proteine di rimpiazzo, e la catena di tre schede che spiega un’unica domanda: chi decide l’emivita di un farmaco proteico? Il GH è piccolo e il glomerulo lo filtra; il fattore VIII è grande ma prigioniero del suo chaperone, il fattore di von Willebrand, di cui eredita la clearance; l’efanesoctocog rompe quel vincolo portandosi dietro il solo frammento D’D3 del vWF. Il Fattore VIIa Ricombinante (Eptacog Alfa) e il Fattore di von Willebrand sono indicizzati sopra, fra le proteine endogene dell’emostasi. 3 schede. Efanesoctocog Alfa · Fattore VIII Ricombinante (Octocog Alfa) · Somatropina (GH Ricombinante)

Oncologia

Le tre molecole non si distinguono per il tumore che curano ma per come lo aggrediscono, e ognuna porta con sé una lezione diversa sul biomarcatore: il Trastuzumab si dà solo a chi esprime HER2 (biomarcatore di risposta), il Cetuximab si nega a chi ha RAS mutato (biomarcatore di non-risposta), il Bevacizumab non colpisce affatto la cellula tumorale ma il vaso che la nutre. Chiude il Blinatumomab, che non uccide nessuno da solo: costringe il linfocita T del paziente a farlo. Il Paclitaxel è l’unico citotossico “classico” dell’elenco, e sta qui per un motivo che appartiene a un altro cluster: è il caso di manuale di tossicità da bersaglio condiviso — lo stesso blocco dei microtubuli che ferma la mitosi interrompe il trasporto assonale del neurone sensitivo, e produce una neuropatia dolorosa dose-cumulativa, distanza-dipendente e spesso irreversibile, che è la tossicità dose-limitante del farmaco. 6 schede. Bevacizumab · Blinatumomab · Cetuximab · Imatinib · Paclitaxel · Trastuzumab

Antimicrobici

β-lattamici — penicilline

Le molecole si dispongono lungo i tre assi su cui si è mossa l’evoluzione della classe: stabilità all’acido, resistenza alle β-lattamasi, ampiezza di spettro. Penicillina V è il primo asse allo stato puro (stessa Pen G, ma per os); Oxacillina il secondo, ed è anche la molecola su cui oggi si referta il fenotipo MRSA al posto della Meticillina, uscita dal commercio. 7 schede. Amoxicillina · Ampicillina · Meticillina · Oxacillina · Penicillina G · Penicillina V · Piperacillina

β-lattamici — cefalosporine

Ordinate per generazione, seguono lo scivolamento dello spettro verso i Gram− con il recupero dei Gram+ in 4ª–5ª. Due schede stanno un po’ fuori dalla progressione: la Cefoxitina è una cefamicina e vale per gli anaerobi (oltre che come disco diagnostico dell’MRSA), il Cefiderocol entra nel batterio travestito da ferro. 9 schede. Cefazolina · Cefepime · Cefiderocol · Cefotaxime · Cefoxitina · Ceftaroline · Ceftazidime · Ceftriaxone · Cefuroxime

β-lattamici — carbapenemi e monobattami

La Cilastatina non è un antibiotico e non ha spettro: è l’inibitore della deidropeptidasi-I renale senza cui l’Imipenem verrebbe idrolizzato dal rene del paziente. Sta qui perché esiste solo come metà di quell’associazione. 5 schede. Aztreonam · Cilastatina · Ertapenem · Imipenem · Meropenem

Inibitori delle β-lattamasi

Due molecole che non curano nulla da sole: servono a restituire efficacia al β-lattamico che accompagnano, facendosi distruggere dall’enzima al posto suo (inibizione suicida). Si distinguono per stabilità e ampiezza di enzimi coperti — e per il fatto che nessuna delle due tocca carbapenemasi e metallo-β-lattamasi. 2 schede. Acido Clavulanico · Tazobactam

Inibitori della sintesi proteica — aminoglicosidi (30S)

Un’unica variabile le ordina, e non è lo spettro: è la resistenza agli enzimi inattivanti. Si sale dalla Streptomicina e dalla Kanamicina (protezione minima) fino all’Isepamicina, stabile perfino alla 6-N-acetiltransferasi. La Neomicina sta fuori scala su un altro asse — la carica cationica, che decide la tossicità: sei gruppi amminici la rendono la più nefrotossica della classe e le precludono la via sistemica. 8 schede. Amikacina · Gentamicina · Isepamicina · Kanamicina · Neomicina · Netilmicina · Streptomicina · Tobramicina

Inibitori della sintesi proteica — macrolidi e lincosamidi (50S)

Stesso bersaglio, e da lì la resistenza crociata MLS_b che le accomuna. Il criterio che le separa in clinica è il carico di interazioni: Claritromicina ed Eritromicina inibiscono il CYP3A4 e trascinano con sé statine, colchicina e warfarin; Azitromicina e Spiramicina quasi no. La Clindamicina è la lincosamide, ed è il farmaco che il corso lega alla colite pseudomembranosa. 5 schede. Azitromicina · Claritromicina · Clindamicina · Eritromicina · Spiramicina

Fenicoli

1 scheda. Cloramfenicolo

Antifolici — sulfamidici

L’unica associazione con cui i sulfamidici sopravvivono in clinica, e il caso-scuola del blocco sequenziale: due batteriostatici che, colpendo due enzimi consecutivi della stessa via, diventano insieme battericidi. 1 scheda. Cotrimossazolo (Sulfametossazolo-Trimetoprim)

Polipeptidi e antibiotici di membrana

Due antibiotici che il corso cita per il bersaglio insolito — il trasportatore lipidico della parete e il lipide A dell’LPS — e che condividono lo stesso destino farmacologico: troppo tossici per la via sistemica, uno è finito nelle pomate, l’altro è tornato in uso solo perché non restava altro contro i Gram− multiresistenti. 2 schede. Bacitracina · Colistina (Polimixina E)

Chinoloni

Dall’Acido Nalidissico — un solo bersaglio, una sola mutazione per perderlo — ai fluorochinoloni che ne legano due. Le ultime due schede sono i casi limite della classe: la Norfloxacina è il primo fluorochinolone e mostra che il salto strutturale senza biodisponibilità non basta (40%, e resta un farmaco urinario); la Gatifloxacina è il contrario — microbiologicamente eccellente, ritirata nel 2006 per le disglicemie. 6 schede. Acido Nalidissico · Ciprofloxacina · Gatifloxacina · Levofloxacina · Moxifloxacina · Norfloxacina

Tetracicline

1 scheda. Doxiciclina

Antimicobatterici

La coppia obbligata dello schema antitubercolare, che è anche la coppia agli antipodi sul metabolismo: la Rifampicina è l’induttore enzimatico per eccellenza (e la scheda da cui si capisce cosa significhi perpetrator), l’Isoniazide è invece un inibitore di CYP2C19 e 3A4 — più un profarmaco attivato dal micobatterio stesso (per cui perdere l’enzima attivatore è il meccanismo di resistenza), il caso-scuola dell’acetilazione polimorfica NAT2, e l’unica molecola della materia con un vero antidoto vitaminico (la piridossina). L’isoniazide vale però anche fuori dagli antimicrobici: l’euforia dei pazienti tubercolotici trattati con lei e con l’iproniazide, negli anni ‘50, è l’osservazione da cui nascono gli IMAO e l’ipotesi monoaminergica della depressione. 2 schede. Isoniazide · Rifampicina

Antibatterici urinari

Due molecole che il corso non incontra fra gli antibiotici ma fra gli antivirali, dove servono a dimostrare che la resistenza è reversibile: la Nitrofurantoina è quella che si è “riposata” — abbandonata per resistenza diffusa, è tornata efficace (< 5% in E. coli) da quando la prescrizione si è spostata altrove — e la Fosfomicina è il “altrove” verso cui si è spostata, il Monuril della bustina unica. Farmacologicamente sono anche due estremi: la prima non ha un bersaglio ma quattro contemporaneamente, la seconda colpisce il primo passaggio della sintesi della parete, più a monte di ogni altra classe. 2 schede. Fosfomicina · Nitrofurantoina

Antifungini — azoli

Cinque molecole con lo stesso identico meccanismo: quello che le separa non è come agiscono ma quanto sono maneggevoli, ed è una progressione storica leggibile in filigrana. Il Fluconazolo è il più semplice e il più stretto di spettro; l’Itraconazolo è il più capriccioso e l’unico cardiotossico; il Voriconazolo compra l’Aspergillus al prezzo di una cinetica non lineare e di un TDM obbligatorio; il Posaconazolo aggiunge i Mucorales e diventa il farmaco della profilassi; l’Isavuconazolo arriva per ultimo e toglie i difetti degli altri — nessuna ciclodestrina, nessun TDM, e un QT che invece di allungarsi si accorcia. 5 schede. Fluconazolo · Isavuconazolo · Itraconazolo · Posaconazolo · Voriconazolo

Antifungini — echinocandine

Sono la classe più omogenea di tutta la farmacologia antimicrobica: stesso bersaglio, stesso spettro, stessa tossicità minima. Il criterio che le distingue davvero è quanto la dose vada ricalcolata — la Caspofungina richiede carico e aggiustamento epatico, la Micafungina nessuno dei due ed è l’unica del neonato, l’Anidulafungina non viene metabolizzata affatto e quindi non richiede nulla e non interagisce con niente. 3 schede. Anidulafungina · Caspofungina · Micafungina

Antifungini — polieni, allilamine e analoghi pirimidinici

Tre schede che completano la mappa dei bersagli oltre azoli ed echinocandine. La Nistatina è il poliene gemello dell’amfotericina B, così tossico da esistere solo come topico: serve a capire per contrasto perché sull’amfotericina B si siano sviluppate le formulazioni liposomiali. La Terbinafina colpisce la stessa via degli azoli più a monte, e il doppio danno che ne deriva (niente ergosterolo più accumulo di squalene) la rende fungicida dove gli azoli sono fungistatici. La Flucitosina è l’unica che non tocca né membrana né parete: è un antimetabolita che solo il fungo sa attivare, e l’unica molecola della materia che nel liquor arriva davvero. 3 schede. Flucitosina · Nistatina · Terbinafina

Antiparassitari e immunomodulanti citati fra gli antimicrobici

Non è un antibatterico, ma è indicizzata qui perché è nel cluster degli antibiotici che il corso la incontra: l’Idrossiclorochina è la molecola somministrata con l’azitromicina durante il COVID-19: due farmaci che allungano il QT, un’efficacia mai confermata dai trial randomizzati. Vale come caso di farmacovigilanza prima che come terapia. 1 scheda. Idrossiclorochina

Antimicrobici storici

Non è un farmaco da usare ma il punto in cui la farmacologia diventa razionale: il 606° composto di una serie, il primo nato da uno screening struttura-attività, la realizzazione del «proiettile magico» di Ehrlich. 1 scheda. Salvarsan (Arsfenamina)

Antivirali

Le molecole antivirali si ordinano bene per virus bersaglio, ma il filo che le attraversa tutte è un altro: dove ciascuna costruisce la propria selettività, e quindi dove la perde quando il virus muta. È la domanda da fare a ogni scheda di questa sezione.

Antinfluenzali — inibitori delle neuraminidasi

Tre molecole con lo stesso identico bersaglio, che non si scelgono per potenza: si scelgono per come il paziente può assumerle — l’Oseltamivir è l’unico per bocca (ed è per questo la prima scelta), lo Zanamivir è inalatorio e per questo precluso proprio all’asmatico e al broncopatico che ne avrebbero più bisogno, il Peramivir è endovena in dose singola ma non arriva in Italia. Il secondo criterio è la mutazione: H275Y abbatte oseltamivir e peramivir e risparmia lo zanamivir, ed è l’unica ragione per cui una polvere inalatoria scomoda resta in commercio. 3 schede. Oseltamivir · Peramivir · Zanamivir

Antierpetici e anti-CMV

La famiglia dell’aciclovir letta lungo la sua unica vera domanda: chi fosforila il farmaco? Il Valacyclovir è l’aciclovir con una valina che ne quadruplica l’assorbimento, ma dipende dalla stessa timidinchinasi virale; il Ganciclovir copre il CMV perché usa un enzima diverso (UL97), e paga l’allargamento di spettro con la mielotossicità. Ne segue che una singola mutazione della chinasi virale li perde tutti insieme — e l’unica via d’uscita è il Foscarnet, che non è un nucleoside, non va fosforilato e per questo resta attivo, al prezzo di una nefrotossicità e di una disionia che ne fanno un farmaco d’ultima istanza. 3 schede. Foscarnet · Ganciclovir · Valacyclovir

Antiretrovirali — inibitori della trascrittasi inversa

Il backbone della terapia anti-HIV, letto come una progressione. La Zidovudina è il capostipite del 1987 e porta con sé tutte le lezioni fondative — l’aderenza, la riduzione di dose, la resistenza comparsa già nel trial — ma è anche l’unica mielotossica, perché è l’unica che tocca la polimerasi γ mitocondriale. Tenofovir ed Emtricitabina sono la coppia standard di oggi e insieme fanno la PrEP; l’Abacavir è l’alternativa nel nefropatico ed è la molecola che ha portato la farmacogenetica in clinica, con il test HLA-B*57:01 obbligatorio. L’Efavirenz sta a parte: è l’unico non nucleosidico del gruppo, non entra nel DNA, si infila in una tasca allosterica — e perde tutto con una sola sostituzione, K103N. 5 schede. Abacavir · Efavirenz · Emtricitabina · Tenofovir · Zidovudina

Antiretrovirali — proteasi, integrasi ed entry

Le classi che colpiscono il ciclo virale a valle della trascrizione inversa. Saquinavir e Darunavir sono i due estremi degli inibitori delle proteasi: il capostipite del 1995 che fece nascere la HAART e che oggi non si usa più per il QT, e l’erede che si lega allo scheletro peptidico dell’enzima — la parte che le mutazioni non possono cambiare — guadagnando la barriera genetica più alta della materia. Il Ritonavir è il caso più singolare di tutti: non si prescrive per il suo effetto ma per la sua interazione, come inibitore del CYP3A4 che protegge il farmaco accanto. Il Dolutegravir colpisce l’integrasi, l’unico enzima virale senza equivalente umano, ed è per questo la prima linea mondiale. Il Maraviroc chiude la sezione dal lato opposto: è l’unico antiretrovirale che non colpisce il virus ma un recettore dell’ospite, e l’unico che richiede un test di tropismo prima della prescrizione. L’Indinavir è qui per una ragione diversa da tutti gli altri: come farmaco è obsoleto, ma è citato fuori dal suo cluster — nella nota sulla colchicina — come esempio di inibitore potente del CYP3A4, ed è anche il farmaco che precipita esso stesso in cristalli nelle vie urinarie. 6 schede. Darunavir · Dolutegravir · Indinavir · Maraviroc · Ritonavir · Saquinavir

Anti-HCV e antivirali COVID

Il confronto che vale l’intera sezione: il Sofosbuvir colpisce un solo enzima virale e porta la guarigione oltre il 95%, la Ribavirina colpisce quattro bersagli in modo aspecifico e il Peginterferone alfa non colpisce affatto il virus — attiva una citochina su ogni cellula dell’organismo — e insieme si fermavano al 55%, con anemia emolitica, depressione e interruzioni di terapia. È la dimostrazione clinica del principio enunciato a lezione: la selettività non è un dettaglio, è l’efficacia. Chiudono i due antivirali COVID, che ripetono su un virus nuovo la stessa mappa: il Nirmatrelvir sulla proteasi (con il ritonavir a proteggerlo, e quindi con tutte le sue interazioni), il Remdesivir sulla polimerasi. 5 schede. Nirmatrelvir · Peginterferone alfa · Remdesivir · Ribavirina · Sofosbuvir

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Sostanze d’abuso e dipendenza

Le sostanze

La sezione che dimostra tre distinzioni che altrove restano implicite. Potenza e pericolosità non coincidono: l’LSD è attivo a decine di microgrammi e non ha una dose letale documentata nell’uomo, mentre l’etanolo serve a grammi e la sua astinenza è l’unica, insieme a quella da barbiturici, che può uccidere. Abuso e dipendenza non coincidono: l’LSD non viene autosomministrato dagli animali, non dà craving né astinenza — è una sostanza d’abuso senza potenziale di dipendenza. E spesso decide la cinetica, non la molecola: l’eroina è solo un profarmaco della morfina, e tutta la sua additività sta nei due gruppi acetilici che la portano al cervello in secondi. L’MDMA è la prova che il danno può essere strutturale (fibre serotoninergiche non rigenerate dopo 7 anni nei primati) e la nicotina il caso opposto, la dipendenza più tenace con i danni d’organo più modesti — quelli del fumo vengono dalla combustione. Chiudono il Δ9-THC, unico per la cinetica lipofila da settimane e per l’interferenza col pruning adolescenziale, la caffeina, sostanza d’abuso perfettamente legale e insieme farmaco salvavita in neonatologia, e la fenciclidina, il farmaco fallito da cui è nata la ketamina. 8 schede. Caffeina · Delta-9-THC · Eroina · Etanolo · Fenciclidina · LSD · MDMA (Ecstasy) · Nicotina

Farmaci della dipendenza

Tre strategie farmacologiche distinte, non tre varianti della stessa. Il naltrexone è l’antagonista: stesso bersaglio del naloxone, stessa attività intrinseca zero, ma una biodisponibilità orale che basta e un blocco che dura giorni invece di minuti — ed è per questo un farmaco di mantenimento e mai d’emergenza. La vareniclina è l’agonista parziale, e forse l’applicazione clinica più elegante del concetto in tutta la materia: dà abbastanza segnale da togliere l’astinenza e occupa il recettore abbastanza da rendere insipida la sigaretta. Il modafinil è il tentativo — fallito — di applicare alla cocaina la logica della terapia sostitutiva, e la N-acetilcisteina l’unico dei candidati che punta al versante glutammatergico anziché dopaminergico; è anche, in un altro capitolo, l’antidoto del paracetamolo. 4 schede. Modafinil · N-acetilcisteina · Naltrexone · Vareniclina

Età evolutiva

Psicostimolanti dell’ADHD

Due molecole con lo stesso obiettivo e profili opposti, ed è il confronto a insegnare. Il metilfenidato blocca lo stesso trasportatore della cocaina e nel bambino con ADHD riduce l’iperattività: non per un effetto paradosso ma perché per via orale, in formulazione a rilascio modificato, la concentrazione cerebrale sale lentamente — è la pendenza della curva, non il bersaglio, a separare un farmaco da una sostanza d’abuso. Agisce dalla prima dose, ma è tabellato e richiede il Registro AIFA. L’atomoxetina risolve quel problema per una via indiretta e istruttiva: bloccando il solo NET aumenta dopamina e noradrenalina nella corteccia prefrontale (dove la dopamina è ricaptata dal NET) e non nell’accumbens (dove domina il DAT) — selettività regionale senza selettività recettoriale, quindi nessun rinforzo e nessuna tabellazione. Il prezzo sono le 2-4 settimane di latenza. 2 schede. Atomoxetina · Metilfenidato

Terapie avanzate e medicina rigenerativa

ATMP — i prodotti approvati

Le cinque schede che danno un nome alle categorie regolatorie. Strimvelis e Libmeldy sono terapia genica per aggiunta, e il loro confronto spiega come il rischio inserzionale sia stato governato: non scegliendo il punto di inserzione, ma cambiando il contesto (in ADA-SCID il clone corretto non ha vantaggio proliferativo, quindi non viene selezionato) o il vettore (lentivirale autoinattivante, che integrandosi accanto a un protoncogene non ha modo di attivarlo). Casgevy elimina il problema alla radice — nessun DNA estraneo — e insegna la lezione strategica del gruppo: non corregge la mutazione, aggira il difetto disattivando un enhancer, cioè facendo l’unica operazione che CRISPR fa bene. Holoclar è il primo prodotto a base di staminali approvato al mondo e l’unico in cui il self-renewal è diventato una specifica di rilascio misurabile (≥3,5% di cellule p63-bright). Kymriah è il caso limite: un farmaco che si moltiplica dentro il paziente, con due tossicità che non appartenevano a nessuna classe precedente (CRS e ICANS) e un antidoto preso in prestito dalla reumatologia. 5 schede. Atidarsagene Autotemcel · Exagamglogene Autotemcel · Holoclar · Strimvelis · Tisagenlecleucel

Mobilizzazione e condizionamento

I farmaci convenzionali senza i quali nessuno degli ATMP sopra funzionerebbe. Filgrastim e plerixafor agiscono sullo stesso asse CXCL12-CXCR4 in due punti diversi — il primo indirettamente e in giorni, facendo rilasciare proteasi che tagliano il segnale di homing; il secondo direttamente e in ore, come antagonista del recettore — ed è per questo che sono sinergici e non alternativi. Il plerixafor porta con sé anche la storia più curiosa della sezione: era un antiretrovirale fallito, e la leucocitosi che ne aveva compromesso lo sviluppo è diventata l’indicazione. Il busulfano è ciò che libera la nicchia: alchilante bifunzionale che uccide le staminali anche quiescenti, con finestra terapeutica così stretta da richiedere l’aggiustamento sull’AUC misurata. Gran parte della tossicità delle terapie geniche — aplasia, malattia veno-occlusiva, sterilità permanente — viene da lui, non dal vettore. 3 schede. Busulfano · Filgrastim · Plerixafor

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Come si aggiungono

Durante il ripasso, con /revisione: basta scrivere una riga per farmaco (ketamina link nota, acido acetilsalicilico nota scheda — l’ordine delle parole non conta). Se la nota o la scheda esiste viene linkata, altrimenti creata e collegata qui e nella nota di classe.