Nirmatrelvir

Scheda-farmaco — antivirale anti-SARS-CoV-2, esempio della fase di maturazione proteica in

Ciclo di Replicazione Virale e Bersagli Antivirali. Si somministra solo in associazione al Ritonavir (Paxlovid). Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: inibitore peptidomimetico della proteasi principale (Mᵖʳᵒ / 3CL-proteasi) di SARS-CoV-2 · ATC: J05AE30 (associazione nirmatrelvir/ritonavir) · Nomi commerciali (IT): Paxlovid · PubChem CID 155903259

Perché questa molecola

È il primo antivirale orale contro il COVID-19, e il farmaco che mostra come una lezione imparata su un virus si trasferisca a un altro: è un inibitore della proteasi costruito con la stessa logica dei PI anti-HIV — un peptidomimetico che occupa il sito catalitico dell’enzima che deve tagliare la poliproteina virale — e viene somministrato con lo stesso trucco, il boosting con ritonavir. La nota madre osserva che la tecnologia sviluppata contro l’HIV ha generato i DAA per l’HCV; il Paxlovid è lo stesso trasferimento applicato in emergenza pandemica.

Il suo bersaglio, la proteasi principale Mᵖʳᵒ, è un obiettivo particolarmente pulito: taglia il substrato dopo una glutammina, una specificità che nessuna proteasi umana possiede. Il risultato è un farmaco molto selettivo, con tossicità propria quasi nulla.

Il paradosso della molecola è tutto qui: la parte pericolosa del Paxlovid non è il nirmatrelvir, è il ritonavir. Il nirmatrelvir da solo verrebbe demolito dal CYP3A4 in poche ore; il ritonavir lo protegge, ma con esso arriva l’intera lista di interazioni della classe — ed è quella, non l’antivirale, a decidere se il farmaco si può prescrivere.

Struttura

Struttura 2D del nirmatrelvir (PubChem CID 155903259). Formula C₂₃H₃₂F₃N₅O₄, PM 499,5 g/mol.

Peptidomimetico con un gruppo nitrilico terminale — la testa reattiva — e un anello pirrolidinico biciclico che mima la glutammina del substrato. Il nitrile forma un legame covalente reversibile con la cisteina catalitica dell’enzima.

Farmacodinamica

Catena d’azione: nirmatrelvir → il gruppo nitrilico forma un legame covalente reversibile con la Cys145 della proteasi Mᵖʳᵒ → l’enzima non cliva più le poliproteine pp1a/pp1ab → le proteine non strutturali (RdRp, elicasi) non vengono liberate → nessun complesso di replicazione funzionante.

flowchart TD
  A["nirmatrelvir (per os)"] --> B["gruppo nitrilico"]
  B -->|legame covalente REVERSIBILE| C["Cys145 della proteasi Mpro (3CL) di SARS-CoV-2"]
  C --> D["poliproteine pp1a/pp1ab non clivate"]
  D --> E["RdRp ed elicasi non liberate"]
  E --> F["nessun complesso di replicazione"]
  C -.->|Mpro taglia dopo una glutammina:<br/>nessuna proteasi umana lo fa| G["altissima selettività"]
  A -.->|substrato del CYP3A4| H["emivita troppo breve da solo"]
  I["ritonavir 100 mg"] -->|inibizione CYP3A4| H
  H --> J["esposizione utile — ma con TUTTE<br/>le interazioni del ritonavir"]

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: adeguata solo con il boosting; si assume con o senza cibo.
• Profarmaco: no — è attivo tal quale.
• Metabolismo: CYP3A4 → richiede obbligatoriamente il ritonavir, che lo blocca.
• Emivita: ~6 h con il boosting → due somministrazioni al giorno.
• Eliminazione: prevalentemente renale, immodificato, grazie al blocco metabolico.

Posologia e monitoraggio

Nirmatrelvir 300 mg + ritonavir 100 mg, due volte al giorno per 5 giorni.

⏱️ Da iniziare entro 5 giorni dall’esordio dei sintomi — è la finestra terapeutica del SARS-CoV-2, diversa dalle 48 h dell’influenza perché diversi sono i tempi di replicazione del virus. Oltre quel termine il beneficio si perde.

Dose ridotta (nirmatrelvir 150 mg) per eGFR 30–59 mL/min; controindicato sotto 30. Nessun TDM, ma la riconciliazione della terapia domiciliare è obbligatoria prima di prescrivere.

Tossicità

Quella del nirmatrelvir è minima:

• Disgeusia — il caratteristico «sapore metallico» persistente, l’effetto avverso più segnalato.
• Diarrea, nausea, cefalea.
• Rialzo della pressione arteriosa, mialgie.
• Rebound virologico e sintomatologico dopo la fine del ciclo, descritto in una minoranza di pazienti: di norma lieve e autolimitante, non indica resistenza e non richiede un secondo ciclo.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: insufficienza renale grave (eGFR < 30) o epatica grave (Child-Pugh C); co-somministrazione con farmaci a stretto indice terapeutico CYP3A4-dipendenti o con potenti induttori del CYP3A4.
• ⚠️ Tutto il rischio del Paxlovid è nel ritonavir. Prima di prescrivere va rivista l’intera terapia domiciliare: sono controindicate simvastatina e lovastatina (rabdomiolisi — le statine si sospendono per i 5 giorni), amiodarone, flecainide, chinidina, midazolam e triazolam orali, alcaloidi dell’ergot, rivaroxaban e apixaban (rischio emorragico), alcuni antipsicotici; e rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni ne azzerano l’efficacia. Nel trapiantato, tacrolimus e Ciclosporina raggiungono livelli tossici e richiedono gestione specialistica. Nell’anziano politrattato — cioè esattamente il paziente a cui il farmaco servirebbe — questa verifica è la parte più impegnativa della prescrizione.
• Gruppi speciali: dati limitati in gravidanza (uso se il beneficio prevale); approvato dai 12 anni e ≥ 40 kg; aggiustare per funzione renale.

Resistenza

Sostituzioni della Mᵖʳᵒ (E166V, L50F e altre) selezionate in vitro e in immunodepressi con infezione prolungata; a oggi non rilevanti nei ceppi circolanti, anche grazie alla brevità del ciclo di terapia.

Posto in terapia

Prima scelta orale nel COVID-19 lieve-moderato del paziente ambulatoriale ad alto rischio di progressione (immunodepressi, anziani con comorbidità, non vaccinati), se iniziato entro 5 giorni. Il suo vantaggio sul Remdesivir è la via orale, gestibile a domicilio; il suo svantaggio è il carico di interazioni, che nel politrattato può renderlo inutilizzabile e far preferire proprio il remdesivir. In commercio in Italia.

🔗 Compare in

• Ciclo di Replicazione Virale e Bersagli Antivirali — esempio di inibitore della proteasi virale, fase di maturazione proteica.

Fonti: PubChem CID 155903259 (struttura, formula); EMA SmPC Paxlovid per posologia, finestra dei 5 giorni, aggiustamento renale e interazioni controindicate; Hammond et al., «Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19» (EPIC-HR), NEJM 2022, e WHO Therapeutics and COVID-19 Living Guideline per il posto in terapia. Consultate il 2026-08-14.