Inibitori delle Neuraminidasi

Classe di antinfluenzali oggi di riferimento (gli adamantani come Rimantadina non si usano più). Comprende Oseltamivir, Zanamivir e Peramivir.

Meccanismo d’azione

Al termine della replicazione, il virione si assembla e si stacca dalla cellula ospite (budding). Nel virus influenzale, durante il budding il virione resta attaccato all’acido sialico della superficie cellulare tramite l’emagglutinina. Le neuraminidasi, enzimi codificati dal virus, clivano l’acido sialico liberando il virione, che può così diffondere. Gli inibitori delle neuraminidasi bloccano questo clivaggio: il virione replicato rimane attaccato alla cellula ospite e non si diffonde ulteriormente.

Farmaci

• Oseltamivir — per via orale, è un profarmaco trasformato dal fegato nel metabolita attivo; eliminato per via renale (emivita ~8 h), richiede aggiustamento posologico per bassa clearance della creatinina. Nausea con o senza vomito fino al 15% dei trattati, di solito lieve e transitoria.
• Zanamivir — chimicamente quasi identico all’acido sialico, in vitro più potente, ma con biodisponibilità orale trascurabile: si somministra come polvere inalatoria (solo ~15% raggiunge gli alveoli, il resto resta nell’orofaringe); emivita polmonare ~3 h, eliminazione renale. L’uso inalatorio è controindicato in asma grave o BPCO non controllata; può dare sindrome vasovagale.
• Peramivir — endovena in dose singola, autorizzato solo negli USA.

Molecole della classe

Molecola	Via	Cosa la distingue	Particolarità
Oseltamivir	orale	l’unico per bocca: profarmaco attivato dal fegato	prima scelta; nausea ~15%; dose da ridurre per ClCr; vulnerabile a H275Y
Zanamivir	inalatoria	quasi identico all’acido sialico, più potente in vitro	biodisponibilità orale ~2%; controindicato in asma grave e BPCO; attivo sui ceppi H275Y
Peramivir	endovenosa	dose singola per l’intero ciclo	legame a dissociazione lentissima; non in commercio in Italia; resistenza crociata con oseltamivir
laninamivir	inalatoria	inalazione unica a lunga durata	autorizzato solo in Giappone

La scelta fra le tre non si fa sulla potenza — si fa su come il paziente può assumerle e su quale mutazione porta il ceppo circolante.

Resistenza

La sorveglianza CDC mostra resistenze passate dallo 0% (2016) allo 0,2-0,5% (2019): valori ancora modesti ma con potenziale crescita esponenziale (oggi i numeri preoccupano).

La mutazione dominante è H275Y nella neuraminidasi N1: riduce di oltre 100 volte l’affinità per oseltamivir e peramivir lasciando intatta quella per lo zanamivir, che lega la tasca in modo diverso. È la ragione clinica per cui una molecola scomoda come lo zanamivir resta in commercio — la resistenza dentro una classe non è mai uniforme, e chi ha una modalità di legame diversa sopravvive alla mutazione.

Clinica (influenza)

Tre campi d’impiego:

• Trattamento: se iniziato entro 48 h dall’esordio, riduce di 1-2 giorni febbre e mialgie.
• Profilassi post-esposizione: entro 48 h, riduce il rischio di ammalarsi del 70-90%.
• Profilassi pre-esposizione: riservata agli immunodepressi non responsivi al vaccino, copre l’intera stagione epidemica.

Con forte sospetto clinico l’inizio non va rimandato all’esito del tampone: la finestra terapeutica è ristretta (per l’influenza 48 h; oltre, la viremia è già in calo e i sintomi riflettono più la risposta immunitaria che la quantità di virus). Ogni antivirale ha la propria finestra, dipendente dai tempi di replicazione del virus (es. COVID entro 5 giorni); l’esperienza con SARS-CoV-2 ha mostrato che gli antivirali sono utili solo nella prima fase di replicazione, mentre nella fase di “tempesta citochinica” diventano efficaci corticosteroidi (desametasone) ed eparine. Somministrare un antivirale tardivamente — o un cortisonico nella fase virale — può peggiorare l’esito.

Gli antivirali anti-COVID che occupano quella prima finestra sono il Nirmatrelvir con Ritonavir (Paxlovid, orale, entro 5 giorni) e il Remdesivir (endovena, entro 7 giorni): due bersagli diversi — la proteasi e la polimerasi — ma la stessa identica regola di tempestività dell’oseltamivir nell’influenza.

Pazienti prioritari (high risk): anziani (≥65 anni nella scheda tecnica, criterio ampio da pesare con buonsenso distinguendo i pazienti “fit”), spesso ospiti di RSA; donne in gravidanza e fino a 40 giorni dal parto; immunodepressi (neoplasie, trapianto); pazienti con diabete scompensato, cardiopatia o BPCO avanzata. In queste categorie la tempestività è cruciale.

🔗 Collegamenti

• Rimantadina — 🔄 altra classe antinfluenzale, oggi superata da resistenza
• Ciclo di Replicazione Virale e Bersagli Antivirali — 🔗 bloccano la fase di budding
• Resistenza agli Antivirali — ⬇️ resistenze in crescita (dati CDC)
• Profarmaci — 🔗 Oseltamivir attivato dal fegato