Resistenza agli Antivirali
La resistenza è la questione centrale della terapia antivirale: i virus hanno un tasso di mutazione molto più alto dei batteri, essendo più semplici e dotati di minori sistemi di correzione. È la mutazione che dà al virus la fitness rispetto all’ambiente, e quindi anche l’escape dal trattamento farmacologico: più varianti il virus genera, più probabile è che ne emerga una resistente.
Virus a RNA vs virus a DNA
I virus a RNA possiedono polimerasi “error prone”, che tendono a introdurre errori perché l’evoluzione virale passa proprio dall’errore. Sono perciò quelli che evolvono più velocemente, accumulando mutazioni — comprese quelle di resistenza — molto più rapidamente dei virus a DNA. Il COVID, virus a RNA, è evoluto molto velocemente verso una forma meno patogena ma più diffusibile: l’obiettivo del virus è replicarsi, non uccidere l’ospite (un ospite morto non offre più cellule per la replicazione), quindi il “virus ideale” dà sintomatologia modesta ma si diffonde rapidamente.
Perché il dosaggio è critico
Ogni inibizione parziale del target lascia il virus libero di replicarsi e di selezionare il mutante resistente: per questo l’antivirale deve bloccare il target al 100% (vedi Sfide nello Sviluppo degli Antivirali) e il dosaggio intermedio è particolarmente pericoloso (vedi Giusto Dosaggio in Terapia Antivirale). Per ogni antivirale approvato i meccanismi di resistenza sono in genere già noti e compaiono non appena aumenta la diffusione della prescrizione.
Feedback negativo della resistenza
La resistenza ha un feedback negativo: smettendo di usare un farmaco e passando a un altro, si seleziona una popolazione che può tornare suscettibile al farmaco abbandonato. Esempi:
- la rimantadina, resa inutilizzabile dall’uso veterinario massivo, potrebbe in futuro tornare efficace (vedi Rimantadina);
- in antibioticoterapia la nitrofurantoina (per le infezioni urinarie), abbandonata per resistenza diffusa, sta tornando utilizzabile da quando l’uso si è spostato su altre terapie (es. Monuril/fosfomicina) selezionando popolazioni di nuovo suscettibili.
Strategia di contrasto: combinare i farmaci
Disporre di più farmaci con bersagli diversi consente più strategie terapeutiche e riduce l’incidenza di resistenze. La combinazione di più principi attivi (come nella terapia anti-HIV) serve proprio ad abbattere il tasso di mutazioni che porta all’escape (vedi Terapia Antiretrovirale (HIV)).
🔗 Collegamenti
- Giusto Dosaggio in Terapia Antivirale — ⬆️ il sottodosaggio seleziona i mutanti resistenti
- Sfide nello Sviluppo degli Antivirali — 🔗 il blocco al 100% del target nasce dal rischio di resistenza
- Terapia Antiretrovirale (HIV) — 💊 la terapia combinata come contrasto alla resistenza
- Antibiotico-resistenza — 🔄 confronto con la resistenza batterica