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Sfide nello Sviluppo degli Antivirali

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Sfide nello Sviluppo degli Antivirali

Gli antivirali sono pochi (circa un centinaio sul mercato) rispetto alla grande varietà di antibiotici, e la maggior parte è diretta contro infezioni virali croniche (HIV, HCV, herpes). Lo sviluppo di un antivirale è particolarmente complesso per una serie di problemi specifici.

Identificazione di un target specifico

Il virus per replicarsi entra nella cellula e sfrutta la strumentazione cellulare, in gran parte enzimi e proteine dell’ospite. Per colpire la replicazione virale serve un target specifico del virus e non della cellula: in caso contrario il farmaco risulta molto tossico per la cellula ospite. La dipendenza del virus dall’ospite rende difficile trovare bersagli selettivi.

Difficoltà sperimentali

  • Test su due specie: per l’approvazione, salvo eccezioni, un farmaco deve essere testato su due specie diverse. Far crescere i virus in laboratorio è complicato: si propagano rapidamente e richiedono laboratori dedicati con misure di sicurezza importanti, presenti in pochi centri al mondo. Ottenere le sperimentazioni necessarie all’approvazione è quindi un problema.
  • Modelli animali: costruire modelli animali realmente indicativi della patologia umana è un’ulteriore complicazione, possibile solo in pochi centri.

Necessità di un blocco del target al 100%

È il problema principale. Per la maggior parte dei farmaci (aspirina, antipertensivi) è sufficiente un’inibizione del target del 40-50%: il bersaglio è stabile e non si replica. Un antivirale invece deve bloccare il target al 100%, perché ogni inibizione parziale genera resistenza: se il blocco non è completo, il virus continua a replicarsi, accumula la mutazione che gli dà una fitness superiore al farmaco e diventa progressivamente dominante. Il farmaco diventa così inefficace in pochissimo tempo. Serve quindi un blocco della replicazione virale potentissimo. Vedi Resistenza agli Antivirali.

Chicken-egg problem (diagnosi ↔ farmaco)

La concentrazione degli antivirali sulle infezioni croniche dipende dal cosiddetto “chicken-egg problem” (l’uovo o la gallina). Per un trattamento serve una diagnosi, ma le infezioni acute sono in gran parte autoeliminanti (es. influenza: 3-4 giorni di sintomi, poi autorisoluzione senza che venga fatta diagnosi). Di conseguenza:

  • nessuna azienda è interessata a produrre un farmaco per una malattia per cui non si fa diagnosi e quindi non si fa prescrizione;
  • specularmente, non ha senso produrre un test diagnostico rapido per un virus se manca il farmaco per curarlo.

I due elementi si bloccano a vicenda. Il COVID ha mostrato il valore della diagnosi: l’approvazione e diffusione dei test rapidi ha permesso di discriminare i positivi e impostare gli interventi terapeutici. In una pandemia la prima cosa da sviluppare è un test diagnostico.

Assenza di antivirali ad ampio spettro

A differenza dell’antibioticoterapia, dove esistono terapie ad ampio spettro (utili per iniziare subito un trattamento aggressivo nel paziente critico prima della diagnosi, poi ristrette al patogeno specifico per limitare le resistenze), in terapia antivirale non esistono agenti ad ampio spettro: ogni antivirale è specifico per un target e per un virus.

È esistito un progetto pre-COVID di antivirale ad ampio spettro diretto contro l’envelope virale, attivo su molti virus (tra cui ebola): distruggendo l’envelope, il virus non era più in grado di replicarsi. Non è mai arrivato all’approvazione perché, pur funzionando in vitro, mancava di stabilità chimica e aveva un profilo farmacocinetico inadatto. Esistono linee di ricerca (programmi NIH ed europei sulla preparazione alle pandemie) dedicate proprio agli antivirali ad ampio spettro: in una pandemia da virus sconosciuto sarebbero cruciali, perché identificare il patogeno e poi creare farmaci diretti contro bersagli specifici (es. la spike protein) richiede molto tempo.

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