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Sviluppo di un Farmaco

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Sviluppo di un Farmaco

Si parla di sviluppo (non di “scoperta”) di un farmaco: la scoperta è il momento in cui in laboratorio si individua una molecola promettente, lo sviluppo è l’iter — lungo circa dieci anni — che la porta dall’identificazione fino all’approvazione di un’entità regolatoria e al mercato. Il percorso si divide in una fase preclinica e in quattro fasi di sperimentazione clinica.

Fase preclinica

Tutti studi condotti in vitro e poi sull’animale, prima di toccare l’uomo. Si caratterizza il comportamento della molecola sotto due profili:

  • Farmacodinamica: si studia l’interazione farmaco-recettore, cioè l’effetto desiderato sul bersaglio. In farmacologia “recettore” indica qualsiasi struttura con cui la molecola interagisce: un recettore vero e proprio, un enzima, un’altra proteina, un gene.
  • Effetti off-target: interazioni della molecola con bersagli diversi da quello voluto (es. una molecola pensata per un enzima che lega anche la lipasi). Se emergono effetti off-target rilevanti lo sviluppo si interrompe, perché preludono a effetti avversi importanti. Alcune terapie, come gli anticorpi monoclonali, hanno solo effetti on-target.

Superati i test molecolari si passa all’animale. EMA richiede di testare la molecola su almeno due specie animali differenti (es. topo e coniglio, topo e maiale, topo e cane): il maiale è preferito per i farmaci cardiovascolari, avendo un sistema cardiovascolare simile a quello umano. Sull’animale non si studia più la sola interazione molecola-molecola, ma il comportamento del farmaco nell’intero organismo (assorbimento gastrointestinale, distribuzione circolatoria, modifica epatica) — cioè la farmacocinetica. Si tende a ridurre la sperimentazione animale con modelli computazionali e machine learning, ma un minimo di test in vivo resta richiesto per l’approvazione.

Dai dati animali si stima la starting dose: la dose di partenza, la minima ritenuta sicura, da cui inizierà la sperimentazione nell’uomo.

Sperimentazione clinica

Fase 1 — first in human (FIH)

Prima somministrazione nell’uomo, partendo dalla starting dose, su piccoli campioni di volontari sani o pazienti non gravemente compromessi. Obiettivi: sicurezza e studi di farmacocinetica nell’uomo. Valutare il rischio della prima somministrazione è un compito specifico del farmacologo clinico: i modelli preclinici, per quanto avanzati, non riproducono mai del tutto l’uomo (caso storico: un anticorpo monoclonale senza alcun segnale epatico in preclinica che causò due morti per epatite fulminante nel FIH).

Si procede con gli studi di dose finding: a partire dalla starting dose si aumenta progressivamente il dosaggio, paziente dopo paziente, finché si raggiunge la concentrazione target oppure compare una dose limiting toxicity (DLT) — una tossicità inaccettabile, definita a priori, che impone di non salire oltre.

Esistono due approcci: gli USA tendono a essere più aggressivi su dosaggi e sperimentazione (più frequenti i trial su volontari sani); l’Europa è più conservativa. Da qui farmaci approvati negli USA ma non in Europa.

Fase 2

Sostanzialmente una fase 1 con campione più ampio. La tendenza recente è accorpare fasi 1 e 2 in progressione per abbreviare tempi e ridurre i costi.

Fase 3

L’obiettivo passa dalla sicurezza all’efficacia (la sicurezza resta monitorata). Campione molto più ampio per capire su quale popolazione il farmaco è efficace, di norma comparando una terapia nuova con una esistente. La numerosità dipende dalla differenza di effetto da dimostrare (trial oncologici ~180–200 pazienti; trial cardiologici anche ≥1500). Il farmaco viene studiato sul paziente ideale (giovane, senza comorbidità, spesso maschio) per ridurre le variabili confondenti: ne deriva un’evidenza valida fino a un certo punto, perché non rispecchia la reale popolazione d’uso (vedi Bias di Genere e Popolazioni Sottostudiate).

Fase 4 — sorveglianza / real world evidence

Dopo l’approvazione, il farmaco viene usato in tutta la popolazione reale. Si raccolgono dati di efficacia e sicurezza nella pratica clinica, comprese le popolazioni escluse dai trial. È la fase della farmacovigilanza sulla sicurezza dei farmaci.

⚠️ Indicazioni del docente

Concetto da portare a casa: in farmacologia si deve somministrare una dose sicura ma anche efficace. La tendenza italiana a sottodosare (es. gli antibiotici, sistematicamente sottodosati) è un errore — vedi Enti Regolatori e Approvazione del Farmaco per la “dose piena” da RCP.

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