DAA ed Epatite C (HCV)

L’infezione cronica da HCV aumenta la mortalità non solo per cirrosi ed epatocarcinoma, ma anche per cause sistemiche extraepatiche (diabete, eventi cardio- e cerebrovascolari, insufficienza renale, neoplasie).

Terapia storica: interferone + ribavirina

Per anni l’unica opzione è stata l’interferone ricombinante, spesso associato a ribavirina (molecola aspecifica che inibisce la traslazione virale, degrada l’mRNA e blocca l’assemblaggio dei virioni). Otteneva una risposta virologica sostenuta (SVR) in circa il 55% dei casi. L’interferone agiva non solo sul virus ma su tutti i bersagli dell’interferone endogeno — il suo recettore è su ogni cellula dell’organismo — con effetti avversi numerosi e diluiti nel tempo:

• full-light syndrome: sindrome simil-influenzale subito dopo la somministrazione (profilassi con paracetamolo);
• neutropenia, anemia, epatotossicità (su fegato già compromesso), astenia cronica, ansia e depressione.

Questi effetti inducevano frequenti interruzioni, favorendo l’emergere di resistenza. Alla ribavirina, dal canto suo, si deve l’anemia emolitica dose-dipendente e la teratogenicità che impone contraccezione per entrambi i sessi: la molecola ad ampio spettro paga in tossicità quello che non ha in selettività.

Direct-acting antivirals (DAA)

La svolta — grazie anche alla tecnologia sviluppata contro l’HIV — sono i DAA, disegnati su bersagli virali definiti:

• proteasi NS3/4A;
• complesso NS5A;
• polimerasi NS5B: inibitori nucleotidici (attivi sul sito attivo) e non-nucleosidici (inibitori allosterici).

I singoli bersagli non sono richiesti all’esame: il punto è che esistono target specifici del virus (proteine o polimerasi virali).

💡 I bersagli si leggono dal nome. Il suffisso dell’INN dice sempre su quale delle tre proteine agisce la molecola — è la scorciatoia più utile della classe:

Suffisso	Bersaglio	Molecole
-previr	proteasi NS3/4A	grazoprevir, glecaprevir, voxilaprevir, simeprevir
-asvir	complesso NS5A	ledipasvir, velpatasvir, pibrentasvir, daclatasvir
-buvir	polimerasi NS5B	Sofosbuvir (nucleotidico), dasabuvir (non-nucleosidico)

Il capostipite Sofosbuvir (2013) è un profarmaco che, una volta trifosforilato, si inserisce nella polimerasi NS5B e tronca la catena di RNA (= chain terminator). Le terapie di terza generazione, che combinano più classi, superano il 95% di SVR con effetti avversi minimi e poche interazioni farmacologiche (tra le generazioni cambiano target e farmacocinetica).

Perché il sofosbuvir sta in quasi tutte le combinazioni: colpisce il sito attivo di NS5B, una regione troppo conservata perché il virus possa mutarla senza perdere la capacità di replicarsi. Ha quindi una barriera genetica alta, e fa da base stabile su cui montare gli inibitori NS5A, che da soli l’avrebbero bassa. Le associazioni fisse più usate sono sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa, pangenotipico) e sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni).

Due avvertenze che valgono per tutti i DAA

• Riattivazione dell’epatite B: eliminando rapidamente HCV si toglie l’interferenza che teneva a bada HBV. HBsAg e anti-HBc vanno cercati prima di iniziare in ogni paziente.
• Bradicardia grave con l’amiodarone, specifica dei regimi con sofosbuvir: associazione da evitare.

Aspetti di accesso ed etica

Il prezzo iniziale elevato ha posto il dilemma se limitare il trattamento ai cirrotici avanzati o offrirlo a tutti. In Italia la negoziazione AIFA e un fondo dedicato hanno portato all’accesso universale; la produzione illegale di generici in India aveva intanto spinto alcuni pazienti a un “turismo terapeutico” non privo di rischi. La pandemia ha ritardato l’obiettivo di eradicazione (previsto entro il 2020); oggi la priorità è identificare i sieropositivi inconsapevoli prima delle complicanze, perché la cura esiste ma la diagnosi resta una sfida.

🔗 Collegamenti

• Terminatori di Catena (Analoghi Nucleosidici) — 📋 meccanismo del Sofosbuvir
• Terapia Antiretrovirale (HIV) — 🔗 da cui deriva la tecnologia dei DAA
• Resistenza agli Antivirali — 🔗 le interruzioni da effetti avversi favorivano la resistenza
• Sfide nello Sviluppo degli Antivirali — 🔗 diagnosi come collo di bottiglia (chicken-egg)