Acyclovir

L’acyclovir è un antierpetico, analogo nucleosidico che agisce come terminatore di catena sulla DNA polimerasi virale.

Meccanismo d’azione

È un profarmaco: per essere attivo deve diventare acyclovir trifosfato (tre gruppi fosforici). La prima fosforilazione è eseguita esclusivamente dalla timidinchinasi virale, un enzima codificato dal virus. Questo garantisce la selettività:

• in una cellula non infettata manca la timidinchinasi virale → l’acyclovir non viene fosforilato e resta inattivo;
• in una cellula infettata il virus che replica produce la timidinchinasi virale → l’acyclovir viene trifosforilato e, incorporato dalla DNA polimerasi virale, funge da terminatore di catena.

Spettro di attività

Diretto verso HSV-1 e VZV. Il CMV non è suscettibile perché non codifica la timidinchinasi virale: esempio della specificità dell’antivirale per il singolo virus.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale modesta (15-30%), che diminuisce all’aumentare delle dosi: aumentare la dose riduce la disponibilità e amplifica la variabilità.
• Non si lega alle proteine plasmatiche.
• Buona diffusione tissutale, incluso il liquido cerebrospinale → utile nelle encefaliti.
• Escrezione renale → adeguare il dosaggio nell’insufficienza renale.
• Emivita breve (2-3 ore) → richiede somministrazioni ripetute.

Effetti avversi / tossicità

• Insufficienza renale acuta da cristallizzazione nei tubuli durante l’escrezione → importante preidratare il paziente.
• Raramente tossicità neurologiche.

Valacyclovir

Per migliorare la biodisponibilità è stato creato il valacyclovir, identico all’acyclovir con l’aggiunta di una valina, che ne migliora notevolmente l’assorbimento orale. È un esempio del fatto che molti antivirali sono “variazioni sul tema”: qui, l’acyclovir con un profilo farmacocinetico migliorato.

Meccanismi di resistenza

• Mutazioni del gene della timidinchinasi virale che non riconosce più l’acyclovir (non lo fosforila).
• Mutazioni della DNA polimerasi virale che, pur avvenuta la trifosforilazione, non incorpora più l’acyclovir.

🔗 Collegamenti

• Terminatori di Catena (Analoghi Nucleosidici) — 📋 classe di appartenenza
• Profarmaci — 🔗 attivazione per trifosforilazione (timidinchinasi virale)
• Resistenza agli Antivirali — ⬇️ mutazioni di timidinchinasi e DNA polimerasi
• Ciclo di Replicazione Virale e Bersagli Antivirali — 🔗 agisce sulla replicazione del genoma