Profarmaci

I profarmaci sono farmaci somministrati in forma inattiva e attivati dal metabolismo dell’organismo. Sfruttano la biotrasformazione a fini terapeutici, ad esempio per far attivare la molecola solo in un secondo momento o in una sede specifica.

Esempi

• Levodopa — precursore inerte della dopamina, usato nel morbo di Parkinson; la conversione (decarbossilazione) avviene nel SNC. Si somministra con carbidopa o benserazide, inibitori periferici della decarbossilasi, per evitare che si attivi prima di raggiungere il SNC. È l’unico dei tre in cui l’attivazione non dipende da un citocromo, ma da un enzima di cui si controlla farmacologicamente la sede.
• Clopidogrel — antiaggregante piastrinico: solo circa il 3% della dose diventa farmaco attivo, dopo due ossidazioni consecutive del CYP2C19.
• Codeina → morfina — la codeina è convertita dal CYP2D6; circa il 10% della dose si converte.

Perché i profarmaci sono farmacologicamente interessanti

Non sono un ripiego: si progettano per risolvere un problema preciso.

Obiettivo	Esempio	Come
Superare una barriera	L-DOPA (Levodopa)	la dopamina non passa la BEE, il suo precursore sì
Migliorare l’assorbimento	Enalapril, Ramipril	l’estere è assorbibile, l’acido attivo no
Localizzare l’attivazione	H2-antagonisti e Inibitori di Pompa Protonica	si attivano solo nell’ambiente acido del canalicolo secretorio
Prolungare la durata	esteri depot (aripiprazolo LAI)	l’idrolisi lenta detta il rilascio

⚠️ Il prezzo da pagare: l’efficacia dipende da un enzima del paziente, non dalla molecola somministrata. Un metabolizzatore lento del CYP2D6 non trae alcun beneficio dalla codeina, e un metabolizzatore lento del CYP2C19 resta scoperto col clopidogrel dopo uno stent. È la ragione per cui i profarmaci sono i farmaci su cui la farmacogenetica ha avuto più impatto clinico.

Implicazione per le interazioni

Con i profarmaci la logica di induzione e inibizione si inverte: un induttore enzimatico accelera l’attivazione (più farmaco attivo, più effetto), un inibitore la blocca (il profarmaco non funziona, senza rischio di tossicità).

🔗 Collegamenti

• Metabolismo e Biotrasformazione dei Farmaci — ⬆️ è la biotrasformazione che li attiva
• Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — 🔄 con i profarmaci induzione/inibizione hanno effetto opposto
• Citocromi P450 — 🔗 spesso responsabili dell’attivazione
• Codeina — 💊 il profarmaco-esempio del corso (CYP2D6)
• Clopidogrel — 💊 doppia attivazione CYP2C19, resa bassissima