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ACE-inibitori

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ACE-inibitori

Gli ACE-inibitori bloccano l’enzima di conversione dell’angiotensina, riducendo la quantità di angiotensina II prodotta. Sono farmaci complessivamente molto sicuri, ben tollerati e impiegabili in modo cronico.

Meccanismo d’azione

Effetti diretti

Riducendo l’angiotensina II si contrastano tutte le sue azioni dannose; il professore sottolinea in particolare il minor rilascio di aldosterone, che riduce la ritenzione di sodio e liquidi.

Effetti indiretti

  • Aumento del tono vagale: l’angiotensina II per via riflessa aumenta la trasmissione noradrenergica; inibendola si riduce la stimolazione simpatica e prevale il tono vagale (effetto bradicardizzante).
  • Effetto della bradichinina: l’enzima ACE degrada anche la bradichinina. Inibendolo, la bradichinina si accumula e — legandosi ai recettori B2 — aumenta la produzione di prostaglandine vasodilatatrici e di ossido nitrico, e incrementa l’escrezione di sodio → la pressione si abbassa. (Lo stesso accumulo di bradichinina è però responsabile della tosse secca, vedi reazioni avverse.)

Cardioprotezione

Riducendo sia il pre-carico (inibizione dell’aldosterone → minor volume plasmatico) sia il post-carico (vasodilatazione periferica), gli ACE-inibitori riducono i fenomeni ipertrofici cardiaci. Hanno inoltre un effetto anti-aterosclerotico: è utile associarli a una statina (terapia combinata) per migliorare la condizione cardiovascolare.

Farmacocinetica

I farmaci più usati sono enalapril, fosinopril e ramipril (quest’ultimo vantaggioso per efficacia e durata). Sono tutti profarmaci, metabolizzati a livello epatico nel metabolita attivo (rispettivamente enalaprilat, fosinoprilat, ramiprilat).

  • Biodisponibilità (importante perché orali): enalapril 60-70%, fosinopril 40%, ramipril 50-60%.
  • Emivita (si valuta quella del metabolita attivo): lunga, ~11-12 h fino a ~17 h del ramiprilat → compatibile con una somministrazione/die (due se il paziente non risponde).
  • Escrezione: generalmente bilanciata renale/epatica (es. fosinopril 50%/50%); l’enalapril ha escrezione renale del 60-80%. Rilevante perché l’iperteso cronico è spesso anche nefropatico (microangiopatia renale, nefrosclerosi, ischemia renale).
  • Cibo: riduce l’effetto solo del ramipril; per gli altri non interferisce.
  • Onset/durata: comparsa dell’effetto ipotensivo ~1 h dall’assunzione; picco variabile (3-4 h fino a 7 h); durata ~24 h. Il picco volutamente tardivo evita cadute pressorie brusche, sgradevoli per il paziente, e mantiene l’effetto nel tempo.

Aggiustamento renale della dose

La dose va sempre aggiustata sulla funzionalità renale (clearance della creatinina intesa come GFR, normale ~130 mL/min):

  • Regola generale: si dimezza la dose sotto i 30 mL/min.
  • Eccezioni: il fosinopril sembra non richiederlo; il lisinopril solo sotto i 10 mL/min (danno estremo); il ramipril già sotto 40 mL/min (riduzione al 25% della dose iniziale); l’enalapril richiede riduzione sotto i 20 mL/min.

Usi clinici

  • Effetto anti-ipertensivo: risponde solo il ~50% dei pazienti (gran parte della popolazione è resistente, spesso perché la terapia inizia tardi, a ipertensione già stabilizzata). Associando un diuretico la risposta sale fino al ~90%.
  • Frequenza cardiaca: poco influenzata; per ridurla serve aggiungere un β-bloccante.
  • Insufficienza cardiaca congestizia (con edemi periferici e cardiomegalia): beneficio per riduzione del post-carico (↓resistenze periferiche) e del pre-carico (↓volume plasmatico via inibizione dell’aldosterone).
  • Nefropatia diabetica: dilatano i vasi renali migliorando la perfusione, riducono la pressione glomerulare e la crescita delle cellule mesangiali.

Reazioni avverse

  • Tosse secca (~20% dei pazienti, donne > uomini): da accumulo di bradichinina; nei casi gravi impone la sospensione → si passa a un sartano.
  • Teratogenicità: se assunti nel 2° o 3° trimestre di gravidanza.
  • Edema angioneurotico (molto raro): rigonfiamento marcato di labbra, lingua e glottide; pericoloso per la vita.
  • Ipotensione (da errore di dose).
  • Iperpotassiemia: l’effetto iperkaliemico può essere pro-aritmogeno.
  • Insufficienza renale acuta da sindrome da furto: in presenza di un’occlusione parziale di una branca vascolare (con il resto della circolazione normale), il vasodilatatore dilata la porzione sana ma non quella semi-stenotica (più rigida); il sangue si ridistribuisce verso la zona dilatata (furto) e la perfusione nel tratto stenotico crolla. Più frequente nei pazienti con stenosi dell’arteria renale (aterosclerotica).
  • Neutropenia/riduzione dei globuli bianchi, glicosuria, tossicità epatica, perdita del gusto.

Interazioni

  • Gli antiacidi riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori complessandosi con essi e riducendone l’assorbimento.

⚠️ Indicazioni del docente

Tutti i farmaci del sistema renina-angiotensina-aldosterone non vanno mai somministrati in gravidanza, indipendentemente dal trimestre.

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