Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica

Le interazioni tra farmaci possono verificarsi a diversi livelli, influenzando farmacocinetica o farmacodinamica. Le più frequenti e clinicamente rilevanti sono quelle a livello del metabolismo, dovute a induzione o inibizione dei citocromi. Alcuni farmaci, oltre a essere metabolizzati dai citocromi, ne modificano l’espressione.

Inibizione competitiva

Due farmaci substrato dello stesso citocromo (es. il CYP3A4 metabolizza quasi il 50% dei farmaci), entrambi in grande quantità, saturano il sistema: la capacità di biotrasformazione si riduce e si favorisce l’accumulo di metaboliti tossici.

Inibizione enzimatica

Un farmaco inibitore del citocromo riduce il metabolismo degli altri substrati → surplus di farmaco nel sangue e minore escrezione (rischio di tossicità). Meccanismi:

• Diretto: legame al citocromo. Più comune è il legame competitivo al CYP; alcuni farmaci però inibiscono senza esserne substrato. La potenza conta più del meccanismo: ketoconazolo e itraconazolo inibiscono quasi completamente il CYP3A4 anche a basse concentrazioni; l’eritromicina vi si lega in modo covalente e lo inattiva, con effetto che persiste oltre l’eliminazione del farmaco.
• Indiretto: interferenza con la trascrizione/produzione dei citocromi (si produce meno citocromo); è molto più lento.

Tempi: l’inibizione diretta dà effetto massimo già entro le prime 24 ore (anche se l’effetto clinico tossico può essere ritardato); quella indiretta può richiedere settimane. L’inibizione termina in genere più rapidamente dell’induzione.

Esempio: ritonavir + statina (metabolizzata dal CYP3A4): il ritonavir lega l’eme, blocca il CYP3A4, la statina non viene metabolizzata, i suoi livelli salgono → tossicità.

Induzione enzimatica

Quasi sempre indiretta: agisce sull’espressione del citocromo stimolandone la sintesi. I farmaci vengono metabolizzati di più → un farmaco attivo diventa meno efficace (ne resta meno quota terapeutica). L’effetto è graduale: rilevabile entro 1-2 giorni ma massimo dopo circa una settimana; dipende dall’emivita dell’induttore (la rifampicina, emivita breve, induce più rapidamente del fenobarbital, emivita lunga, il cui effetto però si protrae più a lungo).

Esempio: rifampicina + statina: subito nessun cambiamento, ma dopo ~10 giorni i livelli di statina scendono rapidamente.

Caso particolare: i profarmaci

Con i profarmaci tutto si inverte: l’induzione ne aumenta l’attivazione (più effetto), l’inibizione la blocca (il profarmaco non funziona, senza tossicità). Es.: codeina + induttore → più morfina, più velocemente.

Ricapitolando: inibitore + farmaco attivo → concentrazione del farmaco alle stelle, tossicità; inibitore + profarmaco → il farmaco non funziona, nessuna tossicità.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4 e compromette la biotrasformazione di circa 25 farmaci: se ne sconsiglia il consumo nei pazienti in terapia.

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(Integrazione da: sbobina 10)

Esempi clinici di interazioni (contesto monitoraggio)

Casi rilevanti per il monitoraggio terapeutico, in cui il farmaco vittima ha indice terapeutico ristretto:

• Rifampicina → ciclosporina (induzione): la rifampicina (perpetrator o “sicario”, induttore potente del CYP3A4) abbassa le concentrazioni della ciclosporina (farmaco vittima) nel paziente trapiantato → rischio di rigetto (fallimento terapeutico). Sospendendo la rifampicina le concentrazioni risalgono.
• Voriconazolo → ciclosporina (inibizione): l’azolo antifungino, inibitore potente del CYP3A4, innalza le concentrazioni della ciclosporina → tossicità (iperglicemia, ritenzione idrica, iperplasia gengivale, epatotossicità, danno renale).
• Succo di pompelmo → felodipina: il pompelmo, inibitore del CYP3A4, abolisce l’effetto di primo passaggio della felodipina (antiaritmico), facendone passare in circolo l’intera quota assorbita → aumento di concentrazione e reazioni avverse aritmiche. Le interazioni che aboliscono il first-pass possono derivare anche da alimenti e integratori, non solo da altri farmaci.

La rifampicina agisce su due livelli: induce sia gli enzimi di metabolismo sia la glicoproteina P intestinale (riducendo l’assorbimento dei suoi substrati, es. digossina). Nell’interazione vanno quindi valutati sia gli enzimi sia i sistemi di trasporto.

🔗 Collegamenti

• Citocromi P450 — ⬆️ bersaglio dell’induzione/inibizione
• Metabolismo e Biotrasformazione dei Farmaci — ⬆️ livello in cui avvengono queste interazioni
• Profarmaci — 🔄 con i profarmaci induzione/inibizione hanno effetto opposto
• Legame alle Proteine Plasmatiche — 🔗 altro livello di interazione tra farmaci (spiazzamento)
• Proteine di Trasporto (P-glicoproteina) — 🔗 interazione anche a livello dei trasportatori