Metabolismo di Primo Passaggio (Effetto First-Pass)
Il metabolismo di primo passaggio è la riduzione consistente della quantità di farmaco attivo prima che esso raggiunga e si distribuisca in tutto l’organismo. I farmaci assorbiti nel tratto gastrointestinale sono convogliati dalla vena porta al fegato, che è in grado di metabolizzarli prima del loro ingresso nella circolazione sistemica.
Conseguenza sulla biodisponibilità
Se un farmaco è soggetto a un ampio metabolismo di primo passaggio, sarà piccola la percentuale che raggiunge la circolazione sistemica: la sua biodisponibilità è bassa.
Come evitarlo
La circolazione GI ha, oltre alla via preferenziale verso il fegato (vena porta), due vie di bypass che immettono il farmaco direttamente nella vena cava saltando il fegato:
- la circolazione sublinguale;
- le vene emorroidarie media e inferiore (via rettale).
La via sublinguale è quindi più veloce delle altre: in cardiologia la nitroglicerina nel paziente anginoso si dà per via sublinguale proprio perché deve agire rapidamente — per via orale sarebbe quasi interamente distrutta dal fegato.
(Integrazione da: sbobina 11)
Propranololo — esempio tipico di esteso metabolismo di primo passaggio: il dosaggio per via orale è circa 20 volte quello endovenoso, perché per os gran parte del farmaco è trattenuta dal fegato e non raggiunge il circolo. Da notare che l’assorbimento è >90%: ciò che si perde non è assorbimento ma biodisponibilità. È una delle ragioni per cui molti farmaci sono formulati solo per via endovenosa.
Componente intestinale e variabilità interindividuale. Gli stessi citocromi del fegato sono presenti, in quantità minore, anche a livello gastrointestinale: una quota di farmaco può essere metabolizzata già nell’intestino, prima ancora di raggiungere la circolazione portale. Poiché numero e tipo di citocromi espressi (intestinali ed epatici) variano da soggetto a soggetto, il metabolismo di primo passaggio è una fonte di forte variabilità delle concentrazioni tra pazienti.
Altre vie che lo bypassano — oltre a sublinguale e rettale: la via nasale e la via transdermica (topica) saltano anch’esse il primo passaggio. Esempio: il Buccolam (midazolam, benzodiazepina) per le crisi epilettiche intermittenti prolungate, originariamente rettale, è stato riformulato per via sublinguale/orale-mucosale per superare il metabolismo di primo passaggio con rapido assorbimento, soprattutto negli adolescenti.
Farmaci con first-pass elevato
| Farmaco | Biodisponibilità orale | Come si aggira |
|---|---|---|
| Nitroglicerina | quasi nulla | sublinguale, transdermica |
| Buprenorfina | ~10% | sublinguale, transdermica |
| Midazolam | ~30-40% | oromucosale (Buccolam), EV |
| Propranololo | ~25% | dose orale ~20× la EV |
| Morfina | 20-40% | rapporto orale:parenterale ≈ 3:1 |
| Loperamide | <1% | ⚠️ qui il first-pass è il meccanismo di sicurezza |
| Testosterone | quasi nulla | transdermica, IM depot |
Il caso rovesciato: nella loperamide il first-pass quasi totale non è un ostacolo da superare ma la ragione per cui il farmaco è sicuro — insieme alla P-gp, confina l’oppioide nell’intestino.
🔗 Collegamenti
- Assorbimento dei Farmaci — ⬆️ segue l’assorbimento gastrointestinale
- Biodisponibilità — ⬇️ la riduce
- Metabolismo e Biotrasformazione dei Farmaci — 🔗 stesso processo epatico
- Vie di Somministrazione dei Farmaci — 🔗 sublinguale e rettale lo evitano
- Propranololo — 💊 l’esempio-manuale (dose orale ≈ 20× la EV)
- Midazolam — 💊 riformulato per via oromucosale proprio per aggirarlo