Nitro-vasodilatatori

Farmaci (nitrati organici) che provocano dilatazione prevalentemente delle vene e delle grosse arterie di conduttanza, donatori di ossido nitrico (NO). Sono molecole piuttosto semplici: il farmaco base, anche il più usato, è la trinitrina (nome alternativo nitroglicerina: chimicamente è la dinamite, ma in quantità minima e stabilizzata, quindi non esplosiva).

Indicazione: angina pectoris

Uso principale nell’Angina Pectoris (vedi per la malattia di base). Sono efficaci in tutti i tipi di angina e sedano molto rapidamente il dolore, ma l’effetto migliore si ha nell’angina classica da sforzo; nell’instabile pre-infartuale, condizione cardiaca più grave, sono più difficilmente efficaci. Il dolore ritorna perché la causa aterosclerotica non è risolta: sono farmaci d’urgenza, in attesa di angioplastica o bypass. Un paziente con angina a riposo deve comunque chiamare il 118.

A differenza dei Bloccanti dei Canali del Calcio — anch’essi vasodilatatori — i nitrati si caratterizzano per i distretti coinvolti: prevalentemente venoso e arterioso di capacitanza, non i vasi di resistenza periferici.

Classificazione

Tutti agiscono allo stesso modo (defosforilazione delle catene leggere di miosina → vasodilatazione); ciò che cambia è la velocità con cui giungono al bersaglio e vengono eliminati. Due categorie:

• Nitrovasodilatatori a rapida azione (rapidly acting) — per interrompere l’attacco anginoso in corso. Azione in minuti e durata di minuti, quindi non utilizzabili come terapia di fondo. Somministrazione sublinguale (rapido assorbimento dai vasi del pavimento buccale → circolo immediato verso il cuore). Es. trinitrina/nitroglicerina.
• Nitrovasodilatatori a lunga durata (long acting) — terapia di fondo per prevenire l’attacco, mantenendo una migliore perfusione costante. Somministrazione orale o topica (cerotto, non crema). Es. isosorbide mono/dinitrato.

Struttura chimica e rilascio di NO (denitrosilazione)

In tutti questi composti è sempre presente un NO o NO₂: è la base del meccanismo d’azione, cioè il rilascio di una molecola di NO per biometabolismo intracellulare. Il rilascio non è spontaneo: richiede un metabolismo (denitrosilazione), e qui sta la differenza tra le due categorie:

• I nitrati ad azione rapida subiscono la denitrosilazione per azione enzimatica glutatione-dipendente (glutatione transferasi / aldeide deidrogenasi) direttamente nelle cellule muscolari lisce.
• I nitrati a lunga durata (assunti per bocca) liberano NO per metabolismo epatico CYP3A4-dipendente (bocca → circolo portale → circolo entero-epatico → fegato → rilascio di NO sistemico).

In ogni caso, per rilasciare NO questi farmaci hanno bisogno di un metabolismo intracellulare.

Farmaci e farmacocinetica

La durata d’azione dipende anche dall’effetto di primo passaggio epatico: un farmaco a rapida azione, dato per os, verrebbe completamente degradato (biodisponibilità ~0).

• Nitroglicerina (trinitrina) — rapida durata. Spray sublinguale/intranasale o compressa sublinguale. Inizio in 1–3 min, durata ~20–25 min: quanto basta per controllare l’episodio acuto. Se dopo una o due dosi non c’è beneficio, il fenomeno è teoricamente pre-infartuale → 118.
• Isosorbide dinitrato — lunga durata; due gruppi nitrato → libera due molecole di NO. Inizio ~60 min (non adatto all’attacco acuto), durata 8–12 h. Disponibile in formulazione IR (rilascio immediato) o SR (slow/sustained release); l’inizio resta ~60 min, cambia poco la durata.
• Isosorbide mononitrato — lunga durata; un gruppo nitrato → una molecola di NO. Inizio 30–45 min (un po’ più veloce del dinitrato), durata ~6 h fino a 24 h con le formulazioni a rilascio protratto.

I due isosorbidi sono molto simili e servono per la terapia di fondo preventiva.

Meccanismo d’azione molecolare

Una volta liberato l’NO, la via è la stessa per rapidi e long-acting: NO → attivazione della guanilato ciclasi → cGMP → attivazione di una fosfatasi che defosforila le catene leggere della miosina → relaxation della muscolatura liscia. Il processo è enzimatico in tutti i passaggi e rapido a manifestarsi. (Per la via generale, posseduta dall’endotelio e da tutta la muscolatura liscia, vedi Via NO-cGMP e Rilasciamento della Muscolatura Liscia.)

Lo schema con aldeide deidrogenasi mitocondriale descrive la denitrosilazione dei nitrati a rapida azione; dal rilascio di NO in giù il meccanismo è identico per tutti.

Meccanismo antianginoso (effetti emodinamici)

Tre azioni vascolari con peso diverso:

1. Vasodilatazione coronarica — effetto minimo. Migliorerebbe il flusso ai settori ischemici, ma non è il meccanismo prevalente: in un letto coronarico dove pochi vasi sono ostruiti e irrigiditi dall’aterosclerosi, un vasodilatatore dilata soprattutto i vasi normali (più elastici). Il sangue viene così deviato verso i distretti sani — la pericolosa sindrome da furto — che paradossalmente può aggravare l’ischemia del territorio ostruito. Per questo la vasodilatazione coronarica è considerata di minima entità.
2. Vasodilatazione aortica (vasi di capacitanza) → riduzione del postcarico. Un’aorta dilatata accoglie più getto sistolico e funziona da serbatoio: la pressione sistemica (afterload) si riduce, e con essa il lavoro del cuore e il consumo di ossigeno.
3. Vasodilatazione venosa → riduzione del precarico. Il forte effetto sul circuito venoso “raccoglie” sangue in periferia (può dare edema degli arti inferiori) e riduce il ritorno venoso al cuore: meno volume da pompare → meno lavoro.

Risultato netto: riduzione di precarico e postcarico, quindi del lavoro cardiaco — così la poca quantità di ossigeno disponibile basta a far funzionare il miocardio. La quota di vasodilatazione coronarica resta secondaria. Si aggiunge un’azione antiaggregante piastrinica dell’NO, utile perché riduce la deposizione di piastrine sulla placca aterosclerotica.

Tra gli effetti favorevoli: riduzione del volume e dello stress parietale ventricolare (un cuore meno dilatato ha piccoli vasi trans-miocardici più pervi), riduzione della pressione arteriosa e del tempo di eiezione, miglioramento complessivo della circolazione.

Tachicardia riflessa: riducendo precarico, postcarico e pressione, il cuore compensa aumentando la frequenza. Se compare (o se la pressione cala troppo) → ridurre la dose di nitrato oppure aggiungere un beta-bloccante che controlli la frequenza mantenendo l’effetto del nitrato.

Selettività venosa

L’effetto immediato, già a basse dosi, è sulle vene, per due motivi: (1) maggiore corredo enzimatico di biotrasformazione del nitrato nel distretto venoso; (2) la parete di muscolatura liscia delle vene è molto sottile, basta poco NO per dilatarla (dilatazione massimale già a bassa dose, con effetto reservoir). Le arterie di conduttanza (aorta) richiedono dosi più alte ma poi danno la stessa funzione di serbatoio. Le piccole arterie (coronariche e sistemiche di resistenza) hanno parete spessa e rapporto NO/parete sfavorevole: la loro vasodilatazione è limitata, perciò dai nitrati non ci si può aspettare una vera vasodilatazione periferica dei vasi di resistenza.

Vie di somministrazione

• Sublinguale — per la nitroglicerina: assorbimento rapido dai vasi buccali ed elusione del primo passaggio epatico (per os la biodisponibilità sarebbe ~0).
• Orale — per gli isosorbidi (terapia di fondo).
• Endovenosa — molto specialistica, usata nelle emergenze ipertensive (es. ipertensione maligna con sistolica 200–250), non per l’angina: per via EV questi farmaci sono così potenti da far crollare la pressione.

Reazioni avverse

• Ipotensione e sincope.
• Tachicardia riflessa al calo pressorio.
• Flushing / vampate di calore.
• Cefalea pulsante (throbbing): la vasodilatazione delle arterie della dura madre fa sì che ad ogni onda pressoria sistolica il vaso si dilati in modo pulsatile, stimolando le terminazioni nervose.

⚠️ Il sildenafil amplifica l’effetto dei nitro-vasodilatatori (meccanismo simile, via cGMP) aumentando il rischio di reazioni avverse: vanno assunti separatamente.

🔗 Collegamenti

• Angina Pectoris — 💊 indicazione principale
• Via NO-cGMP e Rilasciamento della Muscolatura Liscia — 🔗 meccanismo molecolare
• Ossido Nitrico (NO) — 🔗 mediatore liberato
• Bloccanti dei Canali del Calcio — 🔄 altri vasodilatatori antianginosi (distretti diversi)
• Beta-bloccanti — 🔗 associazione per controllare la tachicardia riflessa
• Fosfodiesterasi e loro Inibitori — 🔄 interazione con sildenafil
• Metabolismo di Primo Passaggio (Effetto First-Pass) — 🔗 determina la via di somministrazione

(Sezione espansa con: sbobina 30 — denitrosilazione, isosorbide mononitrato, farmacocinetica, meccanismo antianginoso completo, vie di somministrazione)