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Beta-bloccanti

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Beta-bloccanti

Antagonisti dei recettori β-adrenergici (β1, β2 e in minor parte β3). La selettività per i β1 è importante perché bloccare i β2 dell’albero respiratorio può scatenare crisi d’asma: si cerca quindi un farmaco selettivo per β1.

Bersaglio recettoriale ed effetti del blocco

  • β1: localizzati principalmente a livello cardiaco, dove la loro stimolazione è cronotropa, inotropa, batmotropa e dromotropa positiva. Il loro blocco produce quindi bradicardia, riduzione di contrattilità, gittata e consumo di ossigeno.
  • β2: prevalenti nella muscolatura liscia respiratoria, dove la stimolazione adrenergica dà broncodilatazione. Il loro blocco provoca broncocostrizione. Da qui l’importanza della selettività: un β-bloccante non selettivo dato per ridurre la frequenza cardiaca non crea problemi in un paziente senza patologie respiratorie, ma in chi ha asma o BPCO la broncocostrizione può rendere il trattamento intollerabile.

Generazioni

  • Seconda generazione (selettivi β1): bisoprololo, metoprololo.
  • Terza generazione: proprietà addizionali. Il carvedilolo è poco selettivo (agisce un po’ sui β2 ma molto sugli α1 → vasodilatazione, controllo cardiaco e sul sistema delle endoteline): è farmaco di prima linea nello scompenso cardiaco. Il nebivololo è selettivo con proprietà aggiuntive: non deprime troppo l’attività cardiaca (utilizzabile in chi fa attività fisica) e ha effetto minimo sull’erezione.

Indicazioni

  • Ipertensione arteriosa: soprattutto per l’effetto sull’apparato iuxtaglomerulare.
  • Angina pectoris: riducendo cronotropismo e inotropismo, diminuiscono il consumo di ossigeno del cuore.
  • Antiaritmici.
  • Scompenso cardiaco: apparentemente controintuitivo (i β1 sono inotropi positivi), ma la stimolazione cronica dei β1 è detrimental perché favorisce il rimodellamento cardiaco, vero problema dello scompenso; bloccandoli si contrasta il rimodellamento.
  • Ipertiroidismo: per estrasistole e aritmie.
  • Feocromocitoma: tumore benigno della midollare del surrene che accumula e rilascia improvvisamente grandi quantità di adrenalina/noradrenalina, scatenando crisi ipertensive gravi, scompenso acuto, trombosi; i beta-bloccanti temperano questi effetti in attesa dell’intervento.

Effetti avversi

Il blocco dei β1 può avere effetti sull’erezione (mal tollerato negli uomini intorno ai 55-60 anni); il nebivololo ha impatto minimo ed è perciò preferito.

⚠️ Indicazioni del docente

Un tempo era inconcepibile usare beta-bloccanti nello scompenso cardiaco; oggi sono uno dei cardini proprio per il blocco del rimodellamento.

(Integrazione da: sbobina 34)

Molecole

I β-bloccanti si distinguono per selettività, lipofilia ed eventuale attività agonista residua. La lipofilia è rilevante: un farmaco molto lipofilico oltrepassa la barriera ematoencefalica e penetra nel SNC, interferendo con le funzioni cerebrali (da evitare salvo indicazioni specifiche).

Non selettivi:

  • Propranololo: molto vecchio, ancora in uso; molto lipofilico e non selettivo. Ampio spettro d’uso: ipertensione (da solo poco efficace per il compenso vascolare periferico → si combina con un calcio-antagonista), angina pectoris, aritmie (impedisce a un tono adrenergico eccessivo di favorire extrasistoli), tireotossicosi, insufficienza cardiaca congestizia. Bloccando i β2 centrali tratta il tremore senile (usato anche come doping dai direttori d’orchestra e off-label nell’ansia generalizzata con risposte tachicardiche). Tra gli effetti: riduzione del rilascio di renina ed effetti metabolici sfavorevoli (↑ VLDL, ↓ HDL, inibizione di lipolisi e glicogenolisi, aumento del colesterolo aterogeno).
  • Nadololo, Timololo: non selettivi, meno lipofilici del propranololo. Stesse indicazioni (ipertensione, angina) più l’emicrania. Il nadololo è dato per via orale; il timololo sistemico è quasi inutilizzato, mentre come collirio per il glaucoma il blocco dei recettori β sul canale di Schlemm ne favorisce la dilatazione e il drenaggio dell’umore acqueo.
  • Pindololo, Carteololo: non selettivi con attività simpaticomimetica intrinseca (ISA), cioè agonisti parziali: occupano il recettore impedendo il legame della noradrenalina ma ne mantengono una stimolazione residua. Vantaggio: non danno alterazione lipidica drastica né bradicardia marcata, quindi usabili in pazienti con bradicardia di base o iper-responsività al beta-blocco completo. Il pindololo è orale, il carteololo anche collirio per il glaucoma.

Selettivi β1 (cardioselettivi) — preferibili nei pazienti con malattie respiratorie perché non interferiscono col β2:

  • Atenololo, Metoprololo, Bisoprololo, Esmololo. Indicazioni: ipertensione, angina, aritmie, scompenso.
  • Metoprololo e Bisoprololo: lipofilia moderata (scarsa penetrazione nel SNC), emivita breve (3-4 h) → esistono formulazioni retard per la copertura giornaliera; importante metabolismo di primo passaggio epatico; via orale o parenterale.
  • Atenololo: emivita più lunga (6-9 h) e bassa lipofilia; per il resto sovrapponibile.
  • Esmololo: emivita brevissima (~9 minuti), short acting, per rapida idrolisi da parte delle esterasi delle emazie. Solo parenterale, nelle emergenze ipertensive (controllo immediato endovenoso) e nelle aritmie sopraventricolari (tachicardia, fibrillazione/flutter atriale). Incompatibile con NaHCO₃⁻.

Effetti avversi

  • Bradicardia e blocco atrio-ventricolare: il β-bloccante è dromotropo negativo e il β1 fisiologicamente accelera la conduzione cardiaca.
  • Sedazione, specie con i farmaci che penetrano nel SNC.
  • Fenomeni metabolici (vedi sopra).
  • Maschera i sintomi dell’ipoglicemia.
  • Sindrome da sospensione (withdrawal syndrome): la sospensione brusca dopo uso cronico può causare tachicardia da sospensione (reazione avversa end of treatment).

La sedazione è tipica dei beta-bloccanti non selettivi e lipofili; con i non lipofili compare solo in soggetti particolarmente suscettibili, anche a dosi minime.

Controindicazioni

  • Asma e BPCO.
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado 4 (paziente allettato, deficit di pompa estremo: togliere anche la residua stimolazione simpatica precipita il quadro). Sono invece indicati nello scompenso di grado 2-3.

Tachifilassi nel trattamento cronico

Nell’acuto il β-bloccante blocca il recettore; nel cronico la cellula risponde aumentando in modo compensatorio il numero di recettori esposti. Questa up-regulation compensa i recettori bloccati, costringendo ad aumentare la dose con un limite invalicabile. Il fenomeno è dose-dipendente: dosi alte fin dall’inizio inducono tachifilassi molto più rapidamente. La strategia è quindi non eccedere nelle dosi e associare un altro farmaco (calcio-antagonista o diuretico), così da usare un dosaggio più basso del β-bloccante.

Per questo il β-bloccante non è di prima scelta nell’ipertensione (effetti metabolici + perdita d’effetto cronica), ma resta un buon alleato nel paziente iperteso e tachicardico, dove l’obiettivo principale è ridurre la frequenza. Nel paziente iperteso normofrequente non va usato, perché abbasserebbe troppo la frequenza.

Farmacocinetica

Solubilità alta per il propranololo, bassa o moderata per i selettivi (atenololo, metoprololo). Tutti generalmente ben assorbiti per via orale, con alta biodisponibilità, emivita dell’ordine delle ore (eccezione l’esmololo, brevissima) e legame alle proteine plasmatiche.

(Sezione espansa con: sbobina 34)

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