Via NO-cGMP e Rilasciamento della Muscolatura Liscia
Meccanismo con cui l’Ossido Nitrico (NO) provoca rilasciamento della muscolatura liscia (vasodilatazione, broncodilatazione, ecc.). È un meccanismo generalizzato a tutta la muscolatura liscia.
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Funzionamento generale
L’NO, prodotto da una cellula vicina (es. l’endotelio) e diffuso nella cellula muscolare liscia, attiva la guanilato ciclasi solubile presente nel citoplasma, che produce cGMP.
Esistono sia guanilato ciclasi solubili (attivate dall’NO) sia guanilato ciclasi che sono recettori di membrana.
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Il cGMP non interagisce direttamente con la myosin light chain kinase: agisce sottraendo Ca²⁺ alla cellula. Senza calcio, il sistema contrattile (MLCK Ca/calmodulina dipendente) non funziona più → rilasciamento.
Effettore principale è la PKG (proteina chinasi cGMP-dipendente), che:
- fosforila proteine strategiche per l’aumento del Ca²⁺, tra cui la fosfolipasi C β, e blocca il recettore-canale per l’IP₃: viene così interrotto qualsiasi pathway che porterebbe ad aumento del calcio;
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- in caso di calcio già elevato, potenzia le Ca²⁺-ATPasi (le fosforila perché lavorino meglio): quelle di membrana espellono il Ca²⁺, quelle del reticolo endoplasmatico lo ricaptano, “svuotando” la cellula dal calcio disponibile;
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- attiva la myosin light chain phosphatase (MLCP), che defosforila la miosina, favorendo il rilasciamento.
Il cGMP agisce qui in modo analogo al cAMP, anch’esso capace di indurre rilasciamento della muscolatura liscia in generale.
Caso specifico — vasodilatazione
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Nelle cellule endoteliali la eNOS produce NO, che diffonde nella muscolatura liscia vasale sottostante e, tramite la via cGMP-PKG, ne provoca il rilasciamento. Mentre un aumento di Ca²⁺ nel muscolo darebbe vasocostrizione (attivazione della MLCK), l’NO, sequestrando il calcio, produce vasodilatazione.
Dove si innestano i farmaci
La via ha tre punti di attacco, uno per ciascun passaggio della catena. Vale la pena vederli in fila, perché la loro pericolosa interazione reciproca discende esattamente da questa geometria.
| Punto della via | Cosa fa il farmaco | Esempi |
|---|---|---|
| A monte — l’NO | lo fornisce già pronto, bypassando l’endotelio | Nitroglicerina (sublinguale, attacco anginoso), Isosorbide Mononitrato, Isosorbide Dinitrato — la classe è in Nitro-vasodilatatori |
| A valle — il cGMP | ne impedisce la degradazione, prolungando il segnale | Sildenafil (PDE5, corpi cavernosi e vasi polmonari), Teofillina (aspecifica, bronco) |
| In parallelo — il cAMP | stessa uscita per via adenilato-ciclasica | Salbutamolo e i β2-agonisti sul bronco |
La conseguenza da ricordare
Nitrato e inibitore della PDE5 agiscono sullo stesso segnale in due punti diversi: uno lo produce, l’altro impedisce di spegnerlo. Insieme il cGMP si accumula senza freni e la vasodilatazione diventa incontrollata → crollo pressorio potenzialmente letale. È una controindicazione assoluta, non una precauzione, ed è la ragione per cui va chiesto sempre se il paziente prende nitrati.
🔗 Collegamenti
- Ossido Nitrico (NO) — ⬆️ molecola attivatrice
- Contrazione del Muscolo Liscio (MLCK e MLCP) — 🔄 meccanismo contrattile antagonizzato
- Fosfodiesterasi e loro Inibitori — 🔗 enzimi che degradano il cGMP (e i farmaci che li inibiscono)
- Effetti del SNA sui Vasi — ⬇️ applicazione al tono vascolare