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Fosfodiesterasi e loro Inibitori

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Fosfodiesterasi e loro Inibitori

Le fosfodiesterasi (PDE) sono gli enzimi responsabili della de-ciclizzazione di cGMP e cAMP, e quindi dello spegnimento dei loro segnali. Esistono 12 geni codificanti: alcune isoforme sono selettive per il cGMP, altre per il cAMP, altre per entrambi.

Inibitori delle fosfodiesterasi

Inibendo una PDE si prolunga l’azione del nucleotide ciclico (cGMP o cAMP) e quindi gli effetti a valle (es. rilasciamento della muscolatura liscia, vedi Via NO-cGMP e Rilasciamento della Muscolatura Liscia).

  • Sildenafil: primo vero inibitore selettivo della PDE5. Non era stato progettato per la disfunzione erettile: poiché le cellule muscolari lisce contengono PDE5, l’idea iniziale (Pfizer) era ottenere un antipertensivo utile anche nello scompenso cardiaco bypassando il recettore. Negli studi clinici (fase 1 di dose-finding su volontari sani; fase 2A in aperto su pazienti naive) emersero altre funzioni e si virò sulla disfunzione erettile, sfruttando il fatto che i corpi cavernosi sono ricchi di PDE5 (innervati dalle Fibre NANC che vi rilasciano NO; inibendo la degradazione del cGMP se ne potenzia l’effetto). In Italia è in fascia A (rimborsabile) solo per pazienti mielolesi. È usato anche nell’ipertensione polmonare idiopatica, anche nel bambino (PDE5 espressa nelle cellule muscolari dei vasi polmonari, con nome commerciale diverso): la vasocostrizione polmonare può escludere un territorio di parenchima dalla vascolarizzazione (atelettasia), potenzialmente mortale. Un farmaco ha un’indicazione, ma può esserne sviluppato per altre rifacendo la sperimentazione.
  • Teofillina: inibitore non selettivo (trattata in ambito respiratorio).
  • Dipiridamolo: antiaggregante piastrinico, inibitore della PDE4.

Effetti avversi e interazioni del sildenafil

  • Essendo vasodilatatori, non sono di per sé pericolosi per l’apparato cardiovascolare. Il rischio è l’interazione farmacodinamica con i donatori di NO (es. nitroglicerina), soprattutto nel paziente cardiopatico: potenziamento eccessivo della vasodilatazione.
  • In rari casi: cecità al risveglio. Durante la notte si ha forte ipotensione, che il sildenafil può accentuare; se troppo marcata, viene meno la vascolarizzazione della macula, che va in necrosi.

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