Fosfodiesterasi e loro Inibitori

Le fosfodiesterasi (PDE) sono gli enzimi responsabili della de-ciclizzazione di cGMP e cAMP, e quindi dello spegnimento dei loro segnali. Esistono 12 geni codificanti: alcune isoforme sono selettive per il cGMP, altre per il cAMP, altre per entrambi.

Inibitori delle fosfodiesterasi

Inibendo una PDE si prolunga l’azione del nucleotide ciclico (cGMP o cAMP) e quindi gli effetti a valle (es. rilasciamento della muscolatura liscia, vedi Via NO-cGMP e Rilasciamento della Muscolatura Liscia).

• Sildenafil: primo vero inibitore selettivo della PDE5. Non era stato progettato per la disfunzione erettile: poiché le cellule muscolari lisce contengono PDE5, l’idea iniziale (Pfizer) era ottenere un antipertensivo utile anche nello scompenso cardiaco bypassando il recettore. Negli studi clinici (fase 1 di dose-finding su volontari sani; fase 2A in aperto su pazienti naive) emersero altre funzioni e si virò sulla disfunzione erettile, sfruttando il fatto che i corpi cavernosi sono ricchi di PDE5 (innervati dalle Fibre NANC che vi rilasciano NO; inibendo la degradazione del cGMP se ne potenzia l’effetto). In Italia è in fascia A (rimborsabile) solo per pazienti mielolesi. È usato anche nell’ipertensione polmonare idiopatica, anche nel bambino (PDE5 espressa nelle cellule muscolari dei vasi polmonari, con nome commerciale diverso): la vasocostrizione polmonare può escludere un territorio di parenchima dalla vascolarizzazione (atelettasia), potenzialmente mortale. Un farmaco ha un’indicazione, ma può esserne sviluppato per altre rifacendo la sperimentazione.
• Teofillina: inibitore non selettivo (trattata in ambito respiratorio, vedi Inibitori delle Fosfodiesterasi nell’Asma e BPCO (Teofillina, Roflumilast)). È il termine di paragone che rende evidente il salto del sildenafil: broncodilata benissimo, ma inibendo le PDE di tutti i tessuti paga un indice terapeutico strettissimo.
• Dipiridamolo: antiaggregante piastrinico, citato a lezione come inibitore della PDE4. (Le fonti farmacologiche gli attribuiscono un’inibizione non selettiva a prevalenza PDE3/PDE5, più il blocco del re-uptake dell’adenosina — il ragionamento non cambia: meno de-ciclizzazione, più cAMP piastrinico.)

Molecole della classe

Gli inibitori delle PDE non sono una classe terapeutica ma un meccanismo che ricorre in quattro ambiti diversi: è l’isoforma bersaglio, e quindi il tessuto che la esprime, a decidere l’indicazione.

Molecola	Isoforma bersaglio	Cosa la distingue
Sildenafil	PDE5	capostipite degli inibitori selettivi; disfunzione erettile e ipertensione polmonare; ⚠️ controindicato con i nitrati
Tadalafil	PDE5	stesso meccanismo, emivita lunghissima (~36 h): la separazione dai nitrati sale a 48 h
Vardenafil	PDE5	analogo del sildenafil, nessun delta rilevante per il corso
Teofillina	tutte (aspecifica)	broncodilatatore storico; indice terapeutico stretto, richiede monitoraggio terapeutico
Roflumilast e cilomilast	PDE4	i farmaci in “-last”, più antinfiammatori che broncodilatatori: vedi Inibitori delle Fosfodiesterasi nell’Asma e BPCO (Teofillina, Roflumilast)
Dipiridamolo	PDE3/PDE5 (+ adenosina)	antiaggregante e vasodilatatore coronarico; usato anche come test da stress farmacologico
Amrinone e milrinone	PDE3	cardiaci: ↑ cAMP nel miocardio → inodilatatori, vedi Inibitori della Fosfodiesterasi-3 (Amrinone, Milrinone)

Il criterio che tiene insieme la tabella

Il cAMP e il cGMP fanno cose opposte a seconda dell’apparato contrattile che trovano: rilasciano il muscolo liscio (bronco, vaso, corpi cavernosi) e potenziano il miocardio (vedi Contrazione del Muscolo Liscio (MLCK e MLCP) contro Effetto Inotropo dei Recettori β1 Cardiaci). Per questo lo stesso meccanismo — inibire una PDE — produce un broncodilatatore, un vasodilatatore e un inotropo positivo.

Effetti avversi e interazioni del sildenafil

• Essendo vasodilatatori, non sono di per sé pericolosi per l’apparato cardiovascolare. Il rischio è l’interazione farmacodinamica con i donatori di NO (es. la nitroglicerina e gli altri nitrati), soprattutto nel paziente cardiopatico — che con ogni probabilità li assume già: potenziamento eccessivo della vasodilatazione.
• In rari casi: cecità al risveglio. Durante la notte si ha forte ipotensione, che il sildenafil può accentuare; se troppo marcata, viene meno la vascolarizzazione della macula, che va in necrosi.

🔗 Collegamenti

• Via NO-cGMP e Rilasciamento della Muscolatura Liscia — ⬆️ via il cui segnale (cGMP) viene prolungato
• Ossido Nitrico (NO) — 🔗 i donatori di NO interagiscono con il sildenafil
• Fibre NANC — 🔗 sorgente di NO nei corpi cavernosi