Inibitori della Fosfodiesterasi-3 (Amrinone, Milrinone)

Inotropi positivi rappresentati da amrinone e milrinone.

Meccanismo d’azione

Inibiscono la fosfodiesterasi-3 cellulare (l’enzima che idrolizza l’AMP ciclico), quindi:

• aumentano l’AMP ciclico,
• attivano la protein chinasi A,
• aumentano il flusso di calcio all’interno della cellula (ingresso dai canali del calcio di tipo L e ridotto sequestro nel reticolo sarcoplasmatico),
• aumentano l’output cardiaco grazie alla maggiore disponibilità di calcio intracellulare,
• riducono le resistenze periferiche.

Sono quindi inodilatatori: lo stesso aumento di cAMP dà più forza nel cardiomiocita e rilasciamento nel muscolo liscio vascolare. Il punto d’attacco è a valle del recettore β1, e questa è la differenza pratica con gli dopaminergici: nel paziente già trattato con β-bloccanti — cioè quasi ogni scompensato cronico — la dobutamina viene antagonizzata sul recettore, il milrinone no.

Per la selettività d’isoforma vedi Fosfodiesterasi e loro Inibitori: lo stesso meccanismo, cambiando l’isoforma bersaglio, dà farmaci di ambiti diversi — il sildenafil sulla PDE5 del corpo cavernoso, la teofillina sulle PDE bronchiali, il dipiridamolo sulla PDE piastrinica.

Limiti d’uso

Sono farmaci efficaci ma a breve termine: perdono rapidamente efficacia, quindi l’uso deve essere di breve durata (il long term cronico non è indicato). Tra gli inotropi, solo la digossina è usabile cronicamente.

Un dettaglio che l’emivita rende clinicamente rilevante: a differenza delle catecolamine, che si spengono in due minuti, il milrinone ha un’emivita di ~2,3 ore e l’amrinone di 3,6–5,6 ore. Se compare un’aritmia o un crollo pressorio, fermare la pompa non basta.

Reazioni avverse

Tutte legate al sovraccarico di calcio (positivo per la contrazione, negativo per l’eccitabilità):

• aritmia cardiaca;
• nausea e vomito;
• aumento della mortalità.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Milrinone	l’unico ancora in uso; 10–20 volte più potente dell’amrinone	eliminazione renale (83% immodificato) → dose da ridurre nell’insufficienza renale; aritmie ventricolari nel 12%
Amrinone	il capostipite, oggi fuori commercio	trombocitopenia dose- e durata-dipendente (2,4% breve termine → 20–46% uso prolungato); rinominato inamrinone nel 2000 perché confuso con l’amiodarone

Le due molecole hanno lo stesso identico meccanismo: a selezionarne una è stata la tossicità, non l’efficacia. È il motivo per cui vale la pena tenerle entrambe in mente.

🔗 Collegamenti

• Farmaci Inotropi Positivi (Generalità) — 📋 categoria di appartenenza
• Fosfodiesterasi e loro Inibitori — 🔗 meccanismo generale degli inibitori delle PDE
• Digitale (Digossina) — 🔄 unico inotropo a uso cronico