Digitale (Digossina)

Potentissimo inibitore della Pompa Sodio-Potassio ATPasi, usato storicamente nello scompenso cardiaco (la pianta era nell‘“intruglio” che guarì la signorina Rottenmeier).

Meccanismo d’azione

La digitale lega le isoforme α-2 e α-3 della pompa Na⁺/K⁺ (presenti nel tessuto di conduzione cardiaco), non la α-1: questo fece ipotizzare ai farmacologi due forme di pompa, una bloccabile e una no.

L’effetto inotropo positivo passa per lo scambiatore sodio-calcio (trasportatore di II grado che pompa 3 Na⁺ dentro e 1 Ca²⁺ fuori). Il calcio nel cardiomiocita, dopo la contrazione, viene rimosso da:

• Calcio ATPasi (membrana plasmatica/sarcolemma e reticolo sarcoplasmatico; trascurabile sul mitocondrio);
• scambiatore sodio-calcio, la cui importanza varia per specie (ratto irrilevante, coniglio ~30%, uomo 7–28%, media ~20%).

A dose terapeutica la digitale blocca solo il 3–5% delle pompe: il gradiente del sodio cala, lo scambiatore Na/Ca lavora meno, il calcio citoplasmatico resta più alto. Poiché un po’ di calcio induce un rilascio maggiore dal reticolo (calcium-induced calcium release), la contrazione successiva è potenziata → migliora la pompa cardiaca. La digitale stimola anche la diuresi, ma indirettamente: migliorando la contrattilità aumenta la perfusione renale (non per effetto diretto sulla α-1).

In acidosi metabolica la digitale lega anche la α-1 e diventa molto più tossica: negli squilibri idroelettrolitici va usata con cautela.

Indicazioni

• Scompenso cardiaco — oggi soppiantata da farmaci più efficaci (sartani, ACE-inibitori, beta-bloccanti), ma ancora usata.
• Fibrillazione atriale — a livello del nodo atrioventricolare aumenta il periodo refrattario assoluto, riducendo gli impulsi che passano al ventricolo.

Effetti avversi e monitoraggio

Ha una finestra terapeutica molto ristretta: un dosaggio errato mantiene la cellula depolarizzata, con rischio di aritmie. Va perciò monitorata la digossinemia. È un classico farmaco da tossicità dose-dipendente.

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(Integrazione da: sbobina 10)

Intervallo terapeutico 0,8–2 ng/mL (concentrazioni dell’ordine del miliardesimo). È un farmaco a monitoraggio terapeutico perché l’assorbimento è variabile (fattori dietetici) e l’eliminazione è renale, spesso compromessa nell’insufficienza cardiaca → rischio di accumulo. Effetti tossici: blocco di branca, blocco atrioventricolare, extrasistolie ventricolari, fino ad aritmie fatali.

La digossina è scarsamente metabolizzata dal CYP3A4 ma è un forte substrato della glicoproteina P: la rifampicina, inducendo la P-gp intestinale, ne aumenta l’estrusione nel lume e abbassa molto le concentrazioni → apparente mancata risposta. Il monitoraggio permette di scoprire l’interazione e correggere la terapia.

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(Integrazione da: sbobina 34)

Inotropo positivo nello scompenso

La digossina è il principale inotropo positivo a uso cronico. Per il meccanismo molecolare (inibizione della pompa Na⁺/K⁺-ATPasi → accumulo di Na⁺ → inversione dello scambiatore Na/Ca → più calcio per la contrazione) vedi sopra. Oltre al prolungamento del potenziale d’azione, la digossina aumenta il tono vagale (per meccanismo non del tutto chiaro): il risultato è un aumento della gittata senza aumento della frequenza — anzi con bradicardia. Questo è cruciale perché la tachicardia in un cuore insufficiente, in debito di ossigeno, sarebbe debilitante.

La digossina non si somministra mai da sola: si associa sempre un diuretico (anche per mitigare l’effetto sul lusitropismo/precarico dovuto al calcio intracellulare elevato).

Benefici: aumento della gittata e dell’efficienza cardiaca, riduzione di frequenza e dimensione cardiaca, riduzione dello stimolo simpatico, aumento della perfusione renale, riduzione degli edemi.

Indicazioni: insufficienza cardiaca congestizia e fibrillazione atriale (per l’aumento del tono vagale e della durata del potenziale d’azione).

Farmacocinetica e digitalizzazione

Via orale o parenterale; assorbimento orale alto (~80%), scarso metabolismo, escrezione prevalentemente renale (necessaria una funzione renale adeguata per evitare accumulo tossico). Emivita lunga (~40 ore), somministrazione monogiornaliera. Intervallo terapeutico 0,5-2 ng/mL (oltre 2 → tossicità aritmica). Dose giornaliera molto bassa, 125-500 µg. Nelle urgenze si fa la digitalizzazione rapida endovenosa a dosi ripetute (3 dosi) per raggiungere subito lo steady-state, mantenendo poi per via orale.

Tossicità: segni ECG e antidoti

Indice terapeutico molto limitato. Oltre alle aritmie già citate, l’accumulo di calcio è eccitante sul SNC (irritabilità, confusione, nausea, vomito). Vanno monitorati gli elettroliti (K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺): ogni squilibrio elettrolitico può incrementare la tossicità aritmica.

Segni ECG di tossicità:

• sottoslivellamento dell’onda T (se modesto è atteso, dovuto al prolungamento del potenziale d’azione);
• disaccoppiamento (uncoupling) dell’onda P;
• bigeminismo (un battito fisiologico alternato a un’extrasistole).

In caso di tossicità: sospendere immediatamente il trattamento e somministrare atropina (per il blocco vagale); nell’intossicazione grave acuta si usano gli anticorpi anti-digossina (Digifab).

🔗 Collegamenti

• Pompa Sodio-Potassio ATPasi — 🔗 bersaglio (isoforme α-2/α-3)
• Classificazione dei Trasporti di Membrana — 🔗 lo scambiatore Na/Ca è un trasporto attivo II
• Farmaci Inotropi Positivi (Generalità) — 📋 unico inotropo a uso cronico
• Meccanismi delle Aritmie — ⬇️ tossicità aritmica
• Indice Terapeutico — 🔗 finestra terapeutica ristretta