Proteine di Trasporto (P-glicoproteina)

Le proteine di trasporto sono proteine multifunzionali con ruolo fisiologico nella modulazione del trasporto di diverse sostanze: zuccheri, lipidi, aminoacidi, acidi biliari, steroidi, ormoni. Impattano sia sull’assorbimento sia sulla distribuzione dei farmaci.

P-glicoproteina (P-gp)

È la proteina di trasporto più importante da conoscere. Ha un effetto flip-flop: è in grado di rigirarsi nella membrana. Alcuni farmaci sono substrato della P-gp, altri no. Come per i citocromi, esiste un problema di interazione/competizione: se si somministrano più farmaci substrato della P-gp, essi competono e il loro comportamento viene alterato — il farmaco più affine mantiene più o meno il comportamento normale, gli altri ne risultano modificati.

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(Integrazione da: sbobina 09)

La P-gp come ABC transporter

La P-glicoproteina è il prototipo degli ABC transporters, la 4ª classe di ATPasi: trasportatori privi di substrato specifico che muovono molecole idrofobiche o amfipatiche, sempre in efflusso (dall’interno all’esterno della cellula).

La loro funzione fisiologica è mantenere bassa la quantità intracellulare di xenobiotici liposolubili (potenzialmente dannosi e capaci di attraversare le barriere biologiche). Lavorano in tandem con il metabolismo (es. citocromi), che rende le sostanze da liposolubili a idrosolubili ed eliminabili: né i trasportatori né il metabolismo si sono evoluti per la farmacocinetica, ma i farmaci, essendo xenobiotici liposolubili, ricadono in questi meccanismi.

Origine oncologica e MDR1

Fu uno dei primi ABC transporter studiati, scoperta dagli oncologi: è iperespressa in molte cellule tumorali, dove pompando fuori i chemioterapici conferisce resistenza ai farmaci (per questo fu inizialmente chiamata MDR1, multi-drug resistant). Certi tumori rispondono inizialmente alla terapia e poi diventano resistenti perché viene selezionato un clone che sovraesprime questa regione genomica. Il nome “P-glicoproteina” deriva dall’essere una P-ATPasi (fosforilata durante l’attività). La farmacoresistenza tumorale può avere anche altre basi (iperespressione di citocromi che inattivano il farmaco; meccanismi di riparazione del DNA, es. contro l’oxaliplatino che forma addotti sul DNA).

Funzione fisiologica: scoperta per serendipità

Topi knockout per i geni della P-gp (i topi ne hanno due, per la maggiore esposizione ambientale a tossici) non mostravano problemi finché tenuti in ambiente protetto. Per una dimenticanza rimasero 15 giorni in uno stabulario normale dove era stata fatta una disinfestazione: tutti i KO morirono, mentre i wildtype no. Si scoprì così che la P-gp impedisce il passaggio di sostanze tossiche nel SNC.

Localizzazioni e ruolo nelle barriere

• Barriera ematoencefalica: componente fondamentale. La BEE non è solo una struttura con tight-junctions, ma seleziona i passaggi anche tramite trasportatori apicali (P-gp inclusa). Molti antidepressivi e alcuni oppioidi come la loperamide sono substrati e vengono esclusi dal SNC. La loperamide, oppioide che non raggiunge il SNC (nessuna analgesia), agisce sui recettori μ-oppioidi periferici del tratto gastro-enterico — grandi regolatori inibitori della peristalsi — ed è usata come antidiarroico (nome commerciale Imodium, es. diarrea del viaggiatore); la stipsi è infatti l’effetto avverso più frequente degli oppioidi centrali.
• Fegato: pompa nei canalicoli biliari le sostanze non rese completamente idrosolubili → eliminazione con bile e feci.
• Reni: tubuli prossimali, favorisce l’eliminazione di sostanze liposolubili.
• Placenta: protegge il feto.

Interazioni farmacologiche

Un farmaco substrato della P-gp (es. i nuovi anticoagulanti orali — dabigatran, rivaroxaban, apixaban) può essere assorbito meno. Attenzione alla co-somministrazione di inibitori della P-gp (molti antimicotici azolici la inibiscono): il substrato avrebbe una biodisponibilità eccessiva, che per un anticoagulante significa sanguinamenti. Anche il verapamil (Ca-antagonista) inibisce la P-gp; su questa base sono stati sviluppati inibitori privi di effetti cardiaci per contrastare la resistenza tumorale, non ancora approvati clinicamente per la tossicità da inibizione di meccanismi così rilevanti. Gli ABC transporters sono pochi, ma hanno come substrati moltissimi farmaci, soprattutto chemioterapici.

🔗 Collegamenti

• Assorbimento dei Farmaci — ⬆️ ne modulano l’assorbimento
• Distribuzione dei Farmaci — ⬆️ ne modulano la distribuzione
• Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — 🔗 stesso problema di competizione tra substrati
• ATPasi — 📋 la P-gp è un ABC transporter
• Barriera Ematoencefalica — 🔗 componente fondamentale della barriera
• Metabolismo e Biotrasformazione dei Farmaci — 🔗 agisce in tandem col metabolismo sugli xenobiotici