Anticoagulanti Orali Diretti (DOAC)

Anticoagulanti orali di nuova generazione, detti anche NAO (Nuovi Anticoagulanti Orali). A differenza delle eparine e del Fondaparinux, agiscono in modo diretto e indipendente dall’antitrombina III, legandosi al loro specifico bersaglio.

Meccanismo d’azione (per bersaglio)

• Inibitori diretti del fattore Xa: rivaroxaban, apixaban, edoxaban — si legano direttamente al fattore Xa.
• Inibitore diretto della trombina (IIa): dabigatran — si lega alla trombina.

(Vedi Cascata della Coagulazione.)

Farmacocinetica e interazioni

Si assumono per via orale, una o due volte al giorno secondo il farmaco. Sono meno dipendenti dai citocromi rispetto al Warfarin:

• Dabigatran: eliminato per coniugazione epatica; poco dipendente anche dalla glicoproteina P intestinale → meno soggetto a interazioni.
• Rivaroxaban: metabolismo da CYP3A4 e CYP2J2, più una quota indipendente dai citocromi.
• Apixaban ed edoxaban: dipendono dal CYP3A4.

Tutti i DOAC sono substrati della glicoproteina P (vedi Proteine di Trasporto (P-glicoproteina)), meccanismo di interazione rilevante:

• Edoxaban: molto sensibile alla glicoproteina P, poco al CYP3A4 (metabolizzato solo per ~4%); un inibitore forte del solo CYP3A4 è ininfluente, mentre un inibitore della glicoproteina P ha effetto rilevante.
• Rivaroxaban e apixaban: circa a metà — serve agire su entrambe le vie per effetti rilevanti.

Monitoraggio

Non richiedono il monitoraggio dell’INR: l’INR non correla con la loro attività (si può scoagulare il paziente con INR normale). Solo in casi selezionati (interazioni rilevanti, peggioramento della funzione renale — l’eliminazione è molto renale, soprattutto per dabigatran e rivaroxaban) si usa l’attività anti-fattore Xa, convertibile in quantità di farmaco, eseguibile in pronto soccorso in circa un’ora. Questo li rende più gestibili (es. pazienti pediatrici — approvati rivaroxaban e dabigatran — o allettati a casa, che eviterebbero prelievi ripetuti per l’INR).

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Dabigatran	unico anti-IIa della classe; profarmaco attivato da esterasi, niente CYP	eliminazione renale ~80 % (la più alta) → controindicato sotto ClCr 30; dializzabile; dispepsia frequente per l’acido tartarico della capsula; ha l’antidoto Idarucizumab
Rivaroxaban	capostipite degli anti-Xa orali, monosomministrazione	le dosi da 15 e 20 mg vanno prese con il cibo, altrimenti la biodisponibilità crolla; unico usato a dose vascolare 2,5 mg × 2 con l’aspirina
Apixaban	minore eliminazione renale (~27 %) e minor sanguinamento GI	il DOAC del paziente fragile; riduzione a 2,5 mg × 2 con 2 criteri su 3 (età ≥ 80, peso ≤ 60 kg, creatinina ≥ 1,5)
Edoxaban	quasi solo P-gp-dipendente (CYP3A4 ~4 %)	monosomministrazione; unico con un limite superiore di funzione renale: da non usare nella FA se ClCr > 95

Gli anti-Xa condividono l’antidoto andexanet alfa (fattore Xa ricombinante inattivo, che fa da esca); il dabigatran ha il suo, idarucizumab. In assenza di antidoto si usa il concentrato di complesso protrombinico (PCC).

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(Integrazione da: sbobina 21)

Antidoto del Dabigatran: Idarucizumab

Il Dabigatran è l’unico DOAC che inibisce la trombina. In caso di sovradosaggio esiste un antidoto: l’Idarucizumab, anticorpo monoclonale (in realtà un frammento Fab) che lega e inattiva il Dabigatran con affinità ~350 volte superiore a quella con cui il dabigatran lega la trombina.

🔗 Collegamenti

• Cascata della Coagulazione — 🔗 bloccano direttamente Xa (riva/api/edoxaban) o IIa (dabigatran)
• Warfarin — 🔄 alternativa orale storica, più interazioni e necessità di INR
• Proteine di Trasporto (P-glicoproteina) — 🔗 substrati: principale via di interazione
• Inibitori Diretti della Trombina (irudine e argatroban) — 🔗 il dabigatran condivide il bersaglio (trombina)