Metabolismo e Biotrasformazione dei Farmaci

Il metabolismo è l’insieme delle modificazioni chimiche che un farmaco subisce nell’organismo. È la “M” dell’ADME ed è, a pieno titolo, ciò che il corpo fa al farmaco: nel corso dell’evoluzione l’organismo ha sviluppato meccanismi per detossificare le sostanze xenobiotiche. Detossificare significa rendere la molecola più idrosolubile per facilitarne l’escrezione: l’opposto di quanto serve all’assorbimento (dove conta la liposolubilità).

Sedi

Sede principale è il FEGATO, per azione degli enzimi microsomiali delle cellule epatiche (in particolare i citocromi P450). Altre sedi minori (classica domanda d’esame): rene, polmone, intestino (anche per azione della flora batterica).

Già prima del fegato alcuni farmaci sono modificati a livello intestinale, con riduzione della biodisponibilità. Un metabolismo extra-epatico esteso aumenta inoltre la variabilità interindividuale.

Reazioni di fase 1 e fase 2

• Fase 1 (ossidazione, riduzione, idrolisi): reazioni irreversibili, catalizzate dai citocromi.
• Fase 2 (coniugazione): si attaccano altre molecole al farmaco per renderlo più idrosolubile; reazioni reversibili.

«Drug metabolism in liver. Transferases are: glutathione, sulfate, acetate, glucoronic acid. P-450 is cytochrome P-450 enzymes. 3 different pathways are depicted for Drugs A, B and C» (Wikimedia Commons, Drriad, CC BY-SA 3.0). I tre percorsi mostrano che non tutti i farmaci passano da entrambe le fasi: alcuni vanno direttamente alla coniugazione, altri si fermano alla fase 1.

I pazienti con patologie epatiche importanti hanno difficoltà nella metabolizzazione dei farmaci.

Esito del metabolismo

In teoria si vuole trasformare una molecola da attiva a inattiva (tossica → non tossica). In pratica gli esiti sono vari — ed è questa varietà a rendere il metabolismo il punto più imprevedibile dell’ADME:

Esito	Esempio	Conseguenza
attivo → inattivo (il caso “ideale”)	Midazolam → metaboliti coniugati	detossificazione lineare
attivo → metabolita ancora attivo	Morfina → M6G, più potente della madre	⚠️ accumulo nell’insufficienza renale
attivo → metabolita tossico	paracetamolo → NAPQI	⚠️ necrosi epatica dose-dipendente
inattivo → attivo (profarmaco)	Codeina → morfina; Clopidogrel	l’efficacia dipende dall’enzima del paziente

I farmacologi sfruttano l’ultima riga a fini terapeutici: è il caso dei profarmaci.

🔗 Collegamenti

• Farmacocinetica - principi e ADME — 📋 è la terza fase dell’ADME
• Citocromi P450 — 🔗 enzimi chiave delle reazioni di fase 1
• Profarmaci — ⬇️ farmaci inattivi attivati dal metabolismo
• Metabolismo di Primo Passaggio (Effetto First-Pass) — 🔗 metabolismo epatico pre-sistemico
• Eliminazione dei Farmaci — ➡️ il farmaco reso idrosolubile viene escreto
• Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — ⬇️ alterazioni del metabolismo