Eliminazione dei Farmaci

L’eliminazione è l’uscita del farmaco (e dei suoi metaboliti) dall’organismo. È la “E” dell’ADME e segue il metabolismo, che rende il farmaco più idrosolubile e quindi escretibile.

Vie di eliminazione

• Renale — la via principale.
• Respiratoria — per i farmaci gassosi.
• Biliare — escrezione con le feci.
• Latte materno — vedi sotto.

Circolo entero-epatico

I farmaci eliminati con la bile possono essere in parte riassorbiti a livello intestinale, creando il circolo entero-epatico. Meccanismo: il farmaco coniugato (reazione di fase 2) prende la via biliare e arriva nell’intestino, dove la flora batterica stacca la molecola coniugata; il farmaco torna così riassorbibile, rientra in circolo, viene di nuovo coniugato e così via. Questo aumenta l’emivita del farmaco. Ne sono soggetti gli estroprogestinici (contraccettivi): secondo questo modello la loro efficacia dipenderebbe dal ricircolo, perciò un antibiotico che azzera la flora intestinale lo interromperebbe riducendo l’effetto del contraccettivo (interazione classicamente da comunicare alla paziente).

Nota di aggiornamento — l'interazione antibiotici-pillola è oggi considerata un mito

Questo è il meccanismo teorico spiegato a lezione, e come tale va saputo. La letteratura degli ultimi vent’anni lo ha però smentito sul piano clinico: gli antibiotici a largo spettro non riducono l’efficacia dei contraccettivi ormonali.

• Perché il meccanismo non regge nella pratica. Il ricircolo entero-epatico riguarda soprattutto l’etinilestradiolo, mentre l’effetto contraccettivo è retto dal progestinico, che non dipende in modo rilevante da quel ricircolo. Inoltre la flora non viene mai azzerata del tutto, e gli studi farmacocinetici non mostrano cadute significative dei livelli plasmatici.
• Cosa dicono gli studi. Dickinson et al. (Obstet Gynecol 2001; PMID 11704183) e la revisione di Archer & Archer, dal titolo esplicito «Oral contraceptive efficacy and antibiotic interaction: a myth debunked» (J Am Acad Dermatol 2002; PMID 12063491), non trovano evidenza di riduzione dell’efficacia. La revisione sistematica di Simmons et al. (Am J Obstet Gynecol 2018; PMID 28694152) su antibiotici non-rifamicinici conferma: nessuna interazione clinicamente significativa.
• L’unica eccezione reale sono gli induttori enzimatici, e in particolare le rifamicine (rifampicina, rifabutina), che accelerano il metabolismo degli steroidi via CYP3A4. Qui l’interazione è documentata e clinicamente rilevante — insieme a quella con antiepilettici induttori (fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) e con l’iperico. Vedi Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica.
• Linee guida. CDC US Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use e FSRH (UK) classificano gli antibiotici comuni come categoria 1 (nessuna restrizione) con i contraccettivi combinati; solo rifampicina e rifabutina sono in categoria 3.

In sintesi: il circolo entero-epatico resta un concetto giusto e importante di farmacocinetica — cambia solo l’esempio con cui lo si illustra. All’esame riporta il meccanismo come spiegato a lezione; in corsia, l’unica interazione da segnalare davvero alla paziente è quella con gli induttori enzimatici. Il quadro completo è nella scheda Contraccettivi Ormonali Estro-progestinici.

Latte materno

Va considerato quando si prescrivono farmaci a madri che allattano, per il rischio di tossicità nel neonato. Importante: il farmaco passato nel latte non vi resta intrappolato — durante l’escrezione renale viene richiamato in circolo ed eliminato. Non ha quindi senso il consiglio di spremere e buttare il latte per tutta la durata della terapia.

Fattori che modificano l’eliminazione

Con possibile accumulo: patologie renali (insufficienza renale); età (neonati e anziani); ostacolo al deflusso biliare (per i farmaci eliminati per via biliare).

Esempi per via di eliminazione

Via	Farmaci	Conseguenza pratica
Renale, immodificati	Aminoglicosidi, Litio, Memantina	dose sull’eGFR; ⚠️ accumulo rapido nell’insufficienza renale
Renale, come metaboliti attivi	Morfina (M6G), Midazolam	⚠️ sedazione e depressione respiratoria tardive nell’uremico
Biliare/fecale	Doxiciclina, Ciclosporina, Rifampicina, Buprenorfina	utilizzabili senza aggiustamento nell’insufficienza renale
Respiratoria	anestetici alogenati, etanolo	l’eliminazione dipende dalla ventilazione
Latte materno	basi deboli (concentrate per Intrappolamento Ionico)	⚠️ vedi la Codeina: morti neonatali in madri ultrametabolizzatrici

La domanda da farsi davanti a ogni prescrizione in un paziente con insufficienza renale non è “il farmaco è nefrotossico?” ma “da dove esce?“. Un farmaco eliminato per via biliare, come la doxiciclina, resta sicuro dove un aminoglicoside diventa pericoloso.

🔗 Collegamenti

• Farmacocinetica - principi e ADME — 📋 è la quarta fase dell’ADME
• Contraccettivi Ormonali Estro-progestinici — 🔗 il circolo entero-epatico e la vera portata dell’interazione con gli antibiotici
• Rifampicina — 💊 l’unico “antibiotico” che riduce davvero l’efficacia del contraccettivo (perché è un induttore)
• Intrappolamento Ionico — 🔗 alcalinizzare le urine per accelerare l’eliminazione
• Metabolismo e Biotrasformazione dei Farmaci — ⬆️ rende il farmaco idrosolubile ed escretibile
• Clearance — 🔗 ne misura l’efficienza
• Legame alle Proteine Plasmatiche — ⬆️ l’aumento della quota libera accelera l’eliminazione