Indice Terapeutico

L’indice terapeutico è il rapporto tra le concentrazioni tossiche e le concentrazioni terapeutiche di un farmaco. Quanto più ampia è la distanza tra i due valori, tanto maggiore è l’indice terapeutico e tanto più sicuro è il farmaco: servono concentrazioni basse per l’effetto e concentrazioni molto più alte per la tossicità.

Quando invece le concentrazioni terapeutiche sono vicine a quelle tossiche, l’indice terapeutico è limitato e il farmaco è potenzialmente pericoloso: l’intervallo di concentrazioni terapeutiche è ristretto e basta una minima variazione per entrare nella tossicità. Questi farmaci sono i candidati al Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (TDM).

Definizione quantitativa (sperimentazione preclinica)

I concetti di finestra e indice terapeutico nascono nella sperimentazione preclinica e vengono poi traslati nella clinica, dove restano validi ma meno quantizzabili.

Su un gruppo di animali si costruiscono, aumentando la dose, due curve di tipo dose-risposta in cui in ordinata c’è la percentuale di animali che rispondono (responding):

• la curva terapeutica, per l’effetto desiderato. Da qui si definisce la ED50 (effective dose 50): la dose che produce l’effetto nel 50% degli animali;
• la curva di tossicità, per l’effetto avverso (es. depressione respiratoria, morte). Da qui la TD50 (o DL50 se l’endpoint è la morte): la dose che produce l’effetto tossico nel 50% degli animali.

La finestra terapeutica (termine colloquiale) è la distanza tra le due curve. Quantizzata, diventa l’indice terapeutico:

$IT=\frac{T{D}_{50}}{E{D}_{50}}$

Un farmaco con buona finestra ha un indice terapeutico grande: mantenendo costante la ED50, serve molto più farmaco per raggiungere il 50% di tossicità; oppure, a parità di TD50, serve meno farmaco per l’effetto desiderato. Quando le due curve sono ravvicinate (si inizia a uccidere mentre si sta ancora ottenendo l’effetto) l’indice è ristretto.

Esempio classico, il fenobarbital (barbiturico) studiato come ipnogeno: la sua finestra non è cattiva, perché ai dosaggi in cui gli animali sono tutti addormentati non si è ancora nella sovrapposizione con la tossicità. È comunque il farmaco-esempio più eclatante di indice terapeutico ristretto quando l’endpoint avverso è la morte per depressione respiratoria.

Esempi

• Indice ampio: gli inibitori di pompa protonica per la secrezione acida gastrica — talmente sicuri da essere di uso largo.
• Indice basso (coincidenza dose terapeutica/tossica): gli antitumorali, in cui la dose terapeutica è quasi inevitabilmente associata a tossicità (caduta capelli, mucosite, diarrea), ma indispensabili.
• Apparentemente sicuri ma non innocui: il paracetamolo, usato per dolore e febbre, nell’uso eccessivo o protratto dà tossicità epatica e renale importante.

(Sezione espansa con: sbobina 12)

🔗 Collegamenti

• Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (TDM) — ⬇️ il basso indice terapeutico è l’indicazione principale al monitoraggio
• Margine di Sicurezza — 🔗 stesso rapporto, ma più stringente
• Curve Dose-Risposta - Efficacia e Potenza — 🔗 relazione tra concentrazione ed effetto