Benzodiazepine

Le benzodiazepine sono i farmaci ansiolitici per eccellenza. Sono molto versatili: oltre all’ansia si usano nell’insonnia, come anticonvulsivanti, miorilassanti centrali e in anestesiologia, grazie alle loro proprietà inducenti. Nella pratica clinica dei disturbi d’ansia cronici si preferiscono però spesso gli antidepressivi, per il rischio di dipendenza.

Per la regola dei nomi: la maggior parte dei farmaci che terminano in ‘-am’ sono benzodiazepine. Eccezione il clordiazepossido.

Meccanismo d’azione: modulatori allosterici positivi

A differenza dei Barbiturici (agonisti diretti), le benzodiazepine sono modulatori allosterici positivi del Recettore GABA-A: si legano a un sito diverso da quello del GABA, inducono un cambiamento conformazionale e potenziano la trasmissione GABAergica. “Modulano l’azione” ma “non creano l’azione”: agiscono solo in presenza di GABA. Se il GABA non è legato al recettore, la benzodiazepina non apre il canale.

Sicurezza: il plateau

Da questo meccanismo deriva la maggiore sicurezza rispetto ai barbiturici. Aumentando la dose l’effetto inizialmente cresce, ma se non aumenta la disponibilità di GABA il meccanismo raggiunge un plateau: non si arriva mai alla depressione midollare/respiratoria. L’Indice Terapeutico è quindi ampio, con bassa tossicità e ridotti effetti collaterali.

Struttura chimica

Hanno uno scheletro comune: un anello aromatico (benzene) unito a un anello eptaatomico diazepinico. Su questa base il chimico farmaceutico aggiunge gruppi R in posizioni diverse, generando le numerose benzodiazepine disponibili. Le differenze strutturali determinano caratteristiche farmacologiche diverse, in particolare l’efficacia nello stimolare il recettore e l’emivita.

Emivita e scelta clinica

L’emivita (tempo perché la concentrazione plasmatica si dimezzi) si associa alla durata d’azione e alla velocità di insorgenza dell’effetto:

• Lunga emivita (oltre 48 h): azione prolungata, insorgenza più lenta ma durata maggiore.
• Breve emivita: azione più rapida ma di breve durata.

La scelta dipende dall’uso: per un disturbo d’ansia è preferibile una benzodiazepina a lunga emivita; per un ipnoinducente una a breve emivita, a effetto rapido. Gli ipnoinducenti attuali agiscono solo sull’induzione del sonno, non sul suo mantenimento: se il paziente si sveglia nella notte, il farmaco non impedisce il risveglio.

Esempio del contrasto di emivita: diazepam ~70 ore vs midazolam 1,5–5 ore.

Effetti avversi

L’effetto collaterale principale è la sedazione, con riduzione delle capacità cognitive e psicomotorie (“hangover”). Altri:

• Aumento di ostilità e irritabilità
• Effetti paradossi (aumento dell’ansia)
• Confusione negli anziani
• Amnesia, nausea, esantemi cutanei

L’aspetto più critico è il rischio di tolleranza e dipendenza con uso prolungato: le benzodiazepine hanno potenziale d’abuso. Vedi Tolleranza, Dipendenza e Crisi di Astinenza; è la ragione per cui nei disturbi d’ansia cronici si preferiscono spesso gli antidepressivi.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Diazepam	il riferimento della classe, lunga emivita (~70 h)	metaboliti attivi (nordazepam fino a 100 h) → accumulo nell’anziano; effetto EV breve per ridistribuzione; miorilassante di riferimento
Lorazepam	glucuronidazione diretta, nessun metabolita attivo	l’unica sicura nell’epatopatico e nell’anziano (regola LOT); prima scelta EV nello stato epilettico; unica con assorbimento IM affidabile
Alprazolam	alta potenza + emivita breve	il maggior potenziale di dipendenza della classe; l’unica registrata nel disturbo di panico
Clordiazepossido	la prima benzodiazepina (1960) e l’eccezione alla regola dei nomi in “-am”	metaboliti a cascata → discesa lentissima dei livelli: farmaco dell’astinenza alcolica
Midazolam	emivita ultrabreve (1,5-5 h), idrosolubile in fiala	sedazione procedurale e anestesia; via buccale nelle convulsioni pediatriche
triazolam	emivita brevissima	ipnoinducente puro, con amnesia anterograda marcata
temazepam, oxazepam	glucuronidazione diretta come il lorazepam	sono le altre due lettere della regola LOT
bromazepam, delorazepam, etizolam	gli ansiolitici di uso corrente in Italia	nessun delta proprio: valgono le regole della classe

Interazioni e antidoto

L’associazione con alcol o altri farmaci aumenta il rischio di effetti avversi: l’etanolo agisce anch’esso sul recettore GABA-A, con effetto sinergico (non additivo, ma amplificato). In caso di necessità si dispone del Flumazenil, antagonista delle benzodiazepine.

🔗 Collegamenti

• Recettore GABA-A — 🔗 bersaglio; vi si legano come modulatori allosterici positivi
• Barbiturici — 🔄 agonisti diretti, indice terapeutico stretto
• Indice Terapeutico — ⬆️ ampio, da cui la maneggevolezza
• Flumazenil — 💊 antagonista/antidoto
• Tolleranza, Dipendenza e Crisi di Astinenza — ⬇️ rischio dell’uso prolungato
• Separazione Effetto Ansiolitico-Sedativo — 🔗 base molecolare per separare ansiolisi e sedazione