Separazione Effetto Ansiolitico-Sedativo

Una delle principali difficoltà dei farmaci attivi sul Recettore GABA-A è separare l’effetto ansiolitico da quello sedativo-ipnotico: le Benzodiazepine inducono sempre un certo grado di sedazione/“hangover”, ma il paziente vorrebbe veder curata l’ansia senza sentirsi rallentato nelle attività quotidiane. La soluzione poggia sulla diversità delle subunità del recettore GABA-A.

Diversità e distribuzione delle subunità

Il recettore GABA-A è un pentamero le cui subunità (α, β, γ, δ, ε…) esistono in più isoforme (per la sola α ne esistono 6: α1–α6). Le combinazioni teoriche sono enormi, ma l’organismo ne usa solo alcune, e non sono distribuite uniformemente:

• Subunità α5 → soprattutto ippocampo.
• Subunità δ → soprattutto cervelletto.
• Subunità α2 → ippocampo, ma in regione diversa dalla α5.

La composizione in subunità determina la sensibilità ai farmaci e la specifica funzione inibitoria in ciascuna area. In teoria, per una patologia GABAergica limitata a un’area (es. cervelletto → subunità δ), invece di una benzodiazepina ad ampio spettro converrebbe un farmaco mirato a quella subunità: si distribuirebbe ovunque ma agirebbe prevalentemente dove è presente il bersaglio, riducendo gli effetti collaterali.

α1 sedazione, α2 ansiolisi

Gli studi indicano che effetti diversi dipendono da subunità diverse:

• Subunità α1 → effetto sedativo-ipnotico.
• Subunità α2 → effetto ansiolitico e rilassante.

L’esperimento sugli animali transgenici

Sequenziando il recettore si è osservato nella subunità α un residuo di istidina. Per studiarne il ruolo non la si elimina fisicamente, ma se ne blocca la funzione sostituendo l’istidina con un altro amminoacido (arginina) tramite editing genomico. Si ottengono due gruppi di topi:

1. Wild-type — subunità α1 funzionante.
2. Mutanti — subunità α1 non funzionante.

Entrambi i gruppi vengono trattati con una benzodiazepina e si misurano due effetti:

• Effetto sedativo — col rotarod, che misura l’attività locomotoria: un farmaco sedativo fa perdere l’equilibrio sul rullo in movimento. Nei wild-type l’aumento della dose porta alla caduta; nei mutanti privi di α1 funzionante l’effetto è molto ridotto → la sedazione dipende da α1.

• Effetto ansiolitico — con un’arena divisa in un compartimento scuro (rifugio del roditore notturno) e uno illuminato. Un animale ansioso evita la zona illuminata; un ansiolitico lo porta a esplorarla di più. Sia i wild-type sia i mutanti privi di α1 mostrano questo comportamento → l’ansiolisi NON dipende da α1.

Conclusione: l’effetto sedativo delle benzodiazepine dipende dalla subunità α1, l’effetto ansiolitico no.

Implicazione farmacologica

Per un ansiolitico privo di effetto sedativo occorre una molecola che non interagisca con la subunità α1 ma sia affine ad altre (es. α2). Farmaci ansiolitici basati su questa selettività non esistono ancora; sono però stati sviluppati ipnoinducenti non benzodiazepinici (Z-drugs) con forte affinità per la subunità della sedazione, storicamente indicata con ω (omega). Non avendo bisogno della struttura benzodiazepinica, hanno strutture mirate a questa subunità.

(Sezione espansa con: sbobina 27)

🔗 Collegamenti

• Recettore GABA-A — 🔗 la composizione in subunità ne determina la selettività
• Benzodiazepine — 🔗 ne separa farmacologicamente ansiolisi e sedazione
• Farmaci Ansiolitici — ⬆️ obiettivo: ansiolitico senza sedazione