Recettore GABA-A

Il recettore GABA-A è un recettore canale anionico: fa entrare cloro (più concentrato all’esterno). L’ingresso di carica negativa iperpolarizza la cellula, rendendola meno eccitabile. Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso centrale; potenziare l’attività GABA-A produce quindi un’inibizione.

Da distinguere dal GABA-B, che è un recettore accoppiato a proteine G. Il principale farmaco attivo su GABA-B è il baclofen, miorilassante ad azione midollare, somministrato in pompa nella spasticità della sclerosi multipla.

Composizione in subunità

Il recettore può essere composto da subunità diverse, e da queste dipende la sua farmacologia. È sensibile alle benzodiazepine solo se presente la subunità γ2, che con la subunità α forma l’interfaccia di legame della benzodiazepina.

È un pentamero (5 subunità): le subunità (α, β, γ, δ, ε…) esistono in più isoforme — per la sola α ne esistono 6 (α1–α6). La composizione varia per area cerebrale e determina sia la sensibilità ai farmaci sia il tipo di effetto: in particolare la α1 media la sedazione e la α2 l’ansiolisi. Il dettaglio della distribuzione regionale e della separazione degli effetti è in Separazione Effetto Ansiolitico-Sedativo. (Sezione espansa con: sbobina 26)

Farmaci attivi sul GABA-A

Si usa il potenziamento dell’inibizione in: crisi epilettiche (iperattività), ansia, anestesia, insonnia. Oltre a benzodiazepine e barbiturici, agiscono sul recettore GABA anche anestetici ed etanolo.

• Benzodiazepine: aumentano la probabilità di apertura del canale in presenza di GABA ma non fanno nulla in sua assenza. Per questo sono relativamente sicure in overdose: nel tronco encefalico (nuclei respiratori) non si raggiunge mai una concentrazione di GABA tale da causare depressione respiratoria fatale (l’effetto resta limitato dalla quantità di GABA disponibile). Possono dare dipendenza (oggi per l’ansia si preferiscono spesso i serotoninergici). Usate anche come ipnotici, in alcune epilessie, per sedazione e manovre chirurgiche.
• Barbiturici: aprono il canale anche da soli, senza bisogno del GABA. Non essendo limitati dalla disponibilità di GABA, a dosaggio alto causano arresto respiratorio → elevato rischio in caso di overdose. Molto usati in passato nell’epilessia e come ipnotici.

La differenza di meccanismo tra benzodiazepine e barbiturici è stata dimostrata col Patch Clamp in configurazione all-cell.

(Sezione espansa con: sbobina 03)

🔗 Collegamenti

• Recettori Canale — 📋 controparte anionica
• Allosteria — 🔗 modulazione conformazionale del canale
• Patch Clamp — 🔬 tecnica con cui se ne studiano benzodiazepine e barbiturici
• Recettori Accoppiati a Proteine G — 🔄 il GABA-B è invece un GPCR
• GABA (Neurotrasmettitore) — ⬆️ neurotrasmettitore agonista endogeno
• Benzodiazepine — 💊 modulatori allosterici positivi
• Barbiturici — 💊 agonisti diretti del canale
• Separazione Effetto Ansiolitico-Sedativo — 🔗 selettività di subunità (α1/α2)