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Recettori Accoppiati a Proteine G

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Recettori Accoppiati a Proteine G

I recettori accoppiati a proteine G (GPCR) sono la classe più numerosa di recettori di membrana (circa 1200 geni). Sono concettualmente monomeri ma funzionano come dimeri: ogni molecola attraversa la membrana plasmatica 7 volte, alternando porzioni extracellulari e intracellulari.

Sito di legame del ligando

I neurotrasmettitori classici (acetilcolina, dopamina, adrenalina, serotonina) si legano in tasche idrofiliche che si formano all’interno del recettore, dentro lo spessore della membrana: il tratto transmembrana è foderato da amminoacidi idrofilici che accolgono il ligando. La posizione del sito di legame varia a seconda della tipologia di recettore.

La proteina G e il suo ciclo di attivazione

Le proteine G si chiamano così perché legano i nucleotidi guaninici (GDP/GTP). Quelle accoppiate ai GPCR sono eterotrimeriche: tre subunità diverse, α, β, γ (esistono anche G-protein monomeriche come RAS).

Il ciclo:

  1. Il ligando (endogeno o farmaco agonista) lega il recettore, che cambia conformazione e diventa competente a interagire con la subunità α.
  2. La subunità α, a contatto col recettore, perde affinità per il GDP e lega il GTP.
  3. È il legame col GTP a farla staccare dal dimero βγ; solo allora la α è libera di agire sull’effettore.
  4. Gli effettori possono essere enzimi (adenilato ciclasi, fosfolipasi C…) oppure canali ionici (Ca²⁺, K⁺) modulati dalla α.

Spegnimento del segnale

Ogni meccanismo di segnalazione deve potersi spegnere: la persistenza del segnale è causa di malattia. La subunità α è spenta quando è riassociata a βγ. Per riassociarsi deve prima idrolizzare il GTP a GDP, cosa che fa da sé grazie alla sua attività GTPasica intrinseca: idrolizza il GTP → GDP, si rilega a βγ, il segnale termina.

Tossine batteriche che bloccano lo spegnimento

  • Tossina colerica: ADP-ribosila la subunità αS mantenendola permanentemente attiva (non spegne più il segnale).
  • Tossina della pertosse (pertussis toxin): modifica la subunità αI.

Tipi di proteina G

  • Gs (stimolatoria): attiva l’adenilato ciclasi → ↑ cAMP.
  • Gi (inibitoria): inibisce l’adenilato ciclasi (può anche inibire il canale del Ca²⁺ o attivare quello del K⁺).
  • Gq: attiva la fosfolipasi C.
  • Go: identificata per la prima volta nel recettore per gli oppioidi del midollo spinale.

Le conseguenze a valle (secondi messaggeri) sono trattate in Vie di Trasduzione e Secondi Messaggeri dei GPCR.

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