Ciclossigenasi e Sintesi dei Prostanoidi
Le ciclossigenasi (COX) producono cataboliti altamente instabili a partire dall’acido arachidonico. Sono enzimi che contengono un canale a fondo cieco all’interno del quale entra l’acido arachidonico per essere trasformato.
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Funzionamento
La trasformazione avviene in due passaggi, mediati da due attività enzimatiche delle COX:
- acido arachidonico → PGG2 (attività ciclossigenasica);
- PGG2 → PGH2 (attività perossidasica).
La PGH2 è molto instabile e diventa subito substrato delle isomerasi specifiche presenti nella cellula: per ottenere il trombossano, la PGE2 o la PGF2α servono infatti isomerasi diverse, solitamente localizzate molto vicino alle COX per captare rapidamente i prodotti.
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Isomerasi tessuto-specifiche (da PGH2)
Lo stesso precursore (PGH2) genera prostanoidi diversi a seconda della cellula:
- Piastrine → trombossano sintasi → trombossano (TXA2);
- Utero e polmone → reduttasi → PGF2α, con funzioni di contrazione in questi distretti;
- Macrofagi e cellule immunitarie → PGE2 isomerasi → diversi tipi di PGE2 (con affinità recettoriale diversa);
- Endotelio → prostaciclina sintasi → prostaciclina (PGI2).
Tutti questi prostanoidi hanno funzioni diverse, ma i loro effetti sono mediati da recettori accoppiati a proteine G.
Cellula endoteliale
La cellula endoteliale secerne prostaciclina, NO e una nucleotidasi che degrada l’ADP ad AMP. L’ADP è infatti un potente stimolatore dei recettori P2Y12 coinvolti nell’aggregazione piastrinica, e un tessuto danneggiato ne produce in grandi quantità.
Bersagli farmacologici
Per inibire l’effetto dei prostanoidi si può agire a tre livelli:
- inibire le COX a monte (è quanto fanno i FANS);
- bloccare le singole isomerasi;
- bloccare direttamente i recettori.
🔗 Collegamenti
- Cascata dell’Acido Arachidonico — ⬆️ via a monte da cui derivano i prostanoidi
- COX-1 e COX-2 — 📋 le due isoforme bersaglio dei FANS
- Misoprostolo — 💊 agonista di un recettore della PGE2 (approccio recettoriale)
- Recettori Accoppiati a Proteine G — 🔗 i prostanoidi agiscono via GPCR