Tossicità Cardiovascolare dei FANS e Equilibrio Prostaciclina-Trombossano

Il rischio cardiovascolare dei FANS è emerso dai coxib. Usati per la chemioprevenzione (es. nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare, a rischio di adenocarcinoma intestinale infiammazione-dipendente), dopo 6-8 mesi di trattamento quotidiano hanno mostrato un aumento di infarti, ictus e morte improvvisa. Tutti i coxib hanno seguito la sorte del rofecoxib (ritirato).

La COX-2 endoteliale

L’errore concettuale era considerare la COX-2 solo “cattiva” (cellule infiammatorie). In realtà la COX-2 è presente anche nelle cellule endoteliali, dove sintetizza la prostaciclina (PGI2), vasodilatatore e inibitore dell’aggregazione piastrinica. A differenza della forma infiammatoria, qui la COX-2 (come la NO-sintasi endoteliale) non è inducibile ma costitutiva: la sua espressione endoteliale non dipende da NF-κB, ma da un meccanismo indipendente.

A livello basale l’endotelio si protegge producendo costitutivamente NO-sintasi e COX-2 (→ prostaciclina), più una nucleotidasi che metabolizza l’ADP per impedire l’aggregazione piastrinica.

L’equilibrio piastrine ↔ endotelio

A livello vascolare esiste un equilibrio delicato:

• Le piastrine contengono COX-1 e sintetizzano il trombossano A2 (TXA2): vasocostrittore e pro-aggregante, emivita di 4 secondi (si dosano i metaboliti urinari). È un sistema pre-attivato per una risposta rapida in caso di danno.
• L’endotelio produce prostaciclina, ad azione opposta.

Nel soggetto sano l’equilibrio regge: un FANS riduce di poco la prostaciclina senza impatto clinico, e l’aspirina a basso dosaggio in prevenzione primaria non fa né bene né male.

Il problema è il paziente con aterosclerosi: ogni volta che le piastrine passano sulla superficie endoteliale alterata (placche ateromatose) rilasciano molto trombossano e aderiscono al tessuto danneggiato riconoscendo il fattore di von Willebrand (prodotto dall’endotelio, circola legato al fattore VIII). L’endotelio compensa producendo più prostaciclina, mantenendo il paziente in equilibrio.

Perché solo l’aspirina è antitrombotica

Identificato il paziente a rischio (es. carotidi stenotiche al 70%), si dà aspirina a basso dosaggio: inibisce la COX-1 piastrinica abbassando il trombossano, mentre l’endotelio continua a produrre prostaciclina → zona di sicurezza. Si usa basso dosaggio perché sufficiente e poco gastrolesivo.

Dare invece un FANS (coxib o tradizionale) a questo paziente inibisce la COX-2 endoteliale, sbilanciando l’equilibrio verso poca prostaciclina e molto trombossano → trombo.

Nessun FANS ha attività antitrombotica: solo l’acido acetilsalicilico. L’idea che i FANS tradizionali siano “sani” perché inibiscono un po’ entrambe le COX è sbagliata: l’inibizione della COX-1 piastrinica da parte dei FANS non ha significato clinico. Per un effetto clinicamente significativo serve ridurre il trombossano di almeno il 70%, il che richiede inibire il 95% della COX-1 piastrinica in modo continuativo. Solo l’aspirina ci riesce, perché inibisce la COX-1 irreversibilmente, assunta tutti i giorni a basso dosaggio (85-100 mg). Le piastrine, frammenti cellulari senza nucleo, non possono risintetizzare l’enzima: l’inibizione dura per la vita della piastrina (~10 giorni). L’aspirina è quindi l’unico FANS antitrombotico, non sostituibile.

Il ketorolac, pur inibendo bene la COX-1 piastrinica, non è continuativo (emivita 5 ore) e non sostituisce l’aspirina. Il naprossene, a certi dosaggi, dà un’inibizione continua sulle 24 ore simile all’aspirina, ma non si usa così nella pratica (alto rischio di sbagliare dosaggio). L’aumento del rischio cardiovascolare dipende dalla potenza di inibizione della COX-2 da parte del farmaco.

Residuo di inibizione COX-1 al dosaggio antinfiammatorio

Quando la COX-2 è inibita all’80% (effetto analgesico/antinfiammatorio), il residuo di inibizione COX-1 distingue i farmaci:

• Lumiracoxib, rofecoxib, etoricoxib: al massimo, non inibiscono la COX-1.
• Celecoxib: non è un vero coxib, è un preferenziale.
• Diclofenac: inibisce bene anche la COX-1 (in modo gastrolesivo, non antitrombotico).
• Naprossene e ibuprofene: inibiscono bene sia COX-1 sia COX-2.
• Ketorolac: inibisce il 100% della COX-1 quando inibisce l’80% della COX-2.

🔗 Collegamenti

• COX-1 e COX-2 — 🔗 isoforme e loro localizzazione
• Aspirina come Antiaggregante — 💊 unico FANS antitrombotico
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