Tossicità Gastrointestinale dei FANS

I FANS hanno tre bersagli principali di tossicità — mucosa gastrointestinale, rene e apparato cardiovascolare — più un’epatotossicità meno rilevante. La gastrolesività è la più nota.

Meccanismo

La COX-1 è largamente espressa nelle stesse cellule superficiali della mucosa gastrica. Queste cellule producono prostaglandine che, con un meccanismo autocrino/paracrino, stimolano i propri recettori sulle cellule superficiali inducendo la produzione di muco e bicarbonato, lo strato protettivo che impedisce ai protoni di raggiungere e danneggiare la parete. Inibendo la COX-1 si perde questa protezione e aumenta la probabilità di ulcera.

Lo stesso recettore prostaglandinico ha un secondo effetto protettivo: inibisce parzialmente l’immissione in membrana della pompa protonica, frenando la secrezione di HCl. Inibire la COX-1, quindi, toglie protezione e contemporaneamente disinibisce la produzione acida.

Questa logica (COX-1 “buona”/fisiologica vs COX-2 “cattiva”/infiammatoria) ha portato dal 1985 allo sviluppo dei coxib, selettivi per COX-2, pensati per risparmiare lo stomaco — salvo poi rivelare un problema cardiovascolare (vedi Tossicità Cardiovascolare dei FANS e Equilibrio Prostaciclina-Trombossano).

Rischio relativo per i diversi FANS

Il rischio relativo (RR) di sanguinamento o perforazione gastrica varia col farmaco. In media, assumere un FANS porta il RR a 4 (rischio quadruplicato).

• Rofecoxib e Celecoxib: scarso impatto su sanguinamento/perforazione, perché progettati per inibire poco la COX-1.
• Ibuprofene (< 1200 mg/die): impatto relativamente contenuto.
• Diclofenac: in media, ben tollerato a livello gastrico — soprattutto per la bassa emivita (per essere gastrolesivo un FANS deve inibire la COX-1 gastrica per un certo tempo).
• Naprossene: inibisce poco la COX-1 ma ha emivita lunga (12-14 ore di inibizione).
• Ketorolac: RR ×15, rischio molto elevato. Per questo il Toradol (principio attivo ketorolac, farmaco italiano) è stato progressivamente abbandonato. Resta in uso nel post-operatorio (2 giorni iniettivo o 5 giorni orale — dove però ci sono già ulcere da stress) e nella colica renale (dove non ha eguali); non più nel dolore oncologico.

⚠️ Indicazioni del docente

Per i FANS gastrolesivi serve la gestione concomitante con inibitori di pompa protonica → vedi Gestione degli IPP nel Paziente in Terapia con FANS.

🔗 Collegamenti

• COX-1 e COX-2 — 🔗 isoforme inibite
• Emivita dei FANS — 🔗 determina la durata della gastrolesività
• Secrezione Acida Gastrica e Pompa Protonica — 🔗 freno prostaglandinico sulla pompa
• Gestione degli IPP nel Paziente in Terapia con FANS — 💊 gestione del rischio
• Tossicità Renale dei FANS — 🔗 altro organo bersaglio
• Tossicità Cardiovascolare dei FANS e Equilibrio Prostaciclina-Trombossano — 🔗 altro organo bersaglio
• Classificazione dei FANS — 📋 farmaci citati