Classificazione dei FANS

I FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) si classificano in base alla selettività verso le due isoforme COX-1 e COX-2.

Tipologie (in Italia)

• FANS tradizionali: non distinguono tra COX-1 e COX-2. Sono i più utilizzati: Ibuprofene, Ketoprofene, Naprossene, Ketorolac, Piroxicam, Indometacina…
• Coxib: inibitori selettivi della COX-2. Molti sono usciti dal mercato — il capostipite Rofecoxib fu ritirato nel 2004; in Italia è rimasto solo l’Etoricoxib.
• Inibitori preferenziali: inibiscono più la COX-2 della COX-1, ma agiscono comunque un po’ anche sulla COX-1. Tra questi Celecoxib, Nimesulide (Aulin) e — pur essendo classificato tra i tradizionali — il Diclofenac, la cui selettività si avvicina a quella dei coxib.

Le due molecole “di confine”

Vale la pena tenere presenti due casi che mostrano quanto la classificazione sia un continuum e non una griglia:

• il ketorolac sta all’estremo della potenza analgesica (paragonabile agli oppioidi) e, per la tossicità che ne consegue, è l’unico FANS con un limite d’uso di 5 giorni scritto in etichetta;
• il diclofenac sta al confine con i coxib per selettività COX-2, e ne eredita il rischio cardiovascolare — il motivo per cui oggi porta controindicazioni cardiologiche che l’ibuprofene non ha.

Efficacia e meccanismi COX-indipendenti

Sul piano della sola inibizione delle COX l’efficacia terapeutica dei FANS è quasi sempre simile, perché prima o poi tutte le COX-1 e COX-2 vengono inibite e il problema è risolto. Questo ragionamento è però incompleto: esistono meccanismi indipendenti dalle ciclossigenasi (effetti ancillari, non del tutto chiari) che alcuni FANS possiedono e altri no, e che li rendono diversi tra loro.

Un esempio è l’inibizione di IKK ad alto dosaggio, che interferisce con il sistema NF-κB.

Molecole della classe

Tutte inibiscono le ciclossigenasi: quello che cambia è dove cade il compromesso. Ogni molecola paga da una parte ciò che guadagna dall’altra — chi risparmia lo stomaco sbilancia il circolo, chi copre a lungo espone la mucosa, chi è potente perfora. La tabella si legge da sinistra a destra come una scala di selettività crescente verso la COX-2.

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Acido Acetilsalicilico	l’unico preferenziale COX-1 e l’unico antitrombotico	inibizione irreversibile (acetilazione della Ser529); a basso dosaggio dura per la vita della piastrina; acetilando la COX-2 la converte a produrre lipoxine
Ibuprofene	il più “gentile” e il più usato da banco	racemo con inversione chirale R→S; rischio GI e CV bassi fino a 1200 mg/die, sovrapponibili ai coxib oltre 2400 mg; off-label 2,4 g nella fibrosi cistica e 3,6 g nella pericardite
Naprossene	il FANS con il minor rischio cardiovascolare	emivita 12-17 h → inibizione COX-1 quasi continua, “aspirin-like”; per lo stesso motivo rischio gastrico relativamente alto
Ketoprofene	l’alternativa nel paziente cardiovascolare in aspirina	inibitore non massimale della COX-2 → non sbilancia PGI₂/TXA₂; sale di lisina per l’onset rapido; fotosensibilizzazione con le formulazioni topiche
Ketorolac	potenza analgesica da oppioide	RR ×15 di sanguinamento gastrico; limite di 5 giorni in etichetta; farmaco della colica renale
Diclofenac	miglior inibitore di entrambe le isoforme, al confine con i coxib	emivita ~1 h, quindi gastricamente ben tollerato, ma controindicazioni cardiologiche da selettività COX-2
Indometacina	il controesempio: inibisce la COX-1 quanto il diclofenac ma perfora molto meno	lipofila, passa la barriera ematoencefalica → cefalea e confusione; chiude il dotto arterioso pervio nel pretermine; cefalee indometacino-responsive
Piroxicam	l’emivita più lunga della classe, ~50-60 ore	gastrolesività massima per inibizione COX-1 ininterrotta; reazioni cutanee gravi; ristretto a seconda linea dal referral EMA 2007
Nimesulide	preferenziale COX-2, unica sulfonanilide	il caso di farmacovigilanza: epatotossicità idiosincrasica, non più OTC in Italia, massimo 15 giorni
Celecoxib	il coxib che non è un vero coxib	agisce anche sulla COX-1 più dell’etoricoxib → resta un preferenziale; sulfonamide → controindicato negli allergici ai sulfamidici; substrato CYP2C9
Etoricoxib	il più selettivo e l’unico coxib rimasto in Italia	30/60/90/120 mg secondo indicazione; non perfora e non interferisce con l’aspirina; ma ipertensione e rischio di ictus
Rofecoxib	il capostipite dei coxib, ritirato nel 2004	VIGOR e APPROVe: raddoppio degli eventi trombotici; il caso che ha imposto l’avvertenza cardiovascolare a tutta la classe

Restano solo in elenco, senza scheda propria, le molecole citate a lezione ma prive di un delta autonomo: il lumiracoxib (coxib altamente selettivo, ritirato per epatotossicità), il dipirone/metamizolo (Novalgina) e il paracetamolo, che però antinfiammatorio non è e ha una nota tutta sua (Paracetamolo).

🔗 Collegamenti

• COX-1 e COX-2 — ⬆️ isoforme bersaglio su cui si basa la classificazione
• Potenza, Efficacia e Selettività dei FANS — 🔗 come scegliere tra le molecole nella pratica
• Sistema NF-κB — 🔗 meccanismo COX-indipendente (inibizione IKK ad alto dosaggio)
• Cascata dell’Acido Arachidonico — ⬆️ via su cui agiscono i FANS