Rofecoxib

Scheda-farmaco — singola molecola della classe coxib. Farmaco ritirato dal commercio nel 2004: la scheda esiste perché il corso lo cita come il caso storico che ha ridefinito la sicurezza dell'intera classe. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-13.

Classe: inibitore selettivo della COX-2 (coxib), furanone · ATC: M01AH02 · Nome commerciale: Vioxx (ritirato dal mercato mondiale il 30 settembre 2004) · PubChem CID 5090

Perché questa molecola

Perché è il farmaco su cui si è rotta l’ipotesi che regge tutto il capitolo dei coxib: COX-1 “buona” da risparmiare, COX-2 “cattiva” da spegnere. Il rofecoxib faceva esattamente ciò per cui era stato progettato — non toccava la COX-1, non perforava lo stomaco — e proprio per questo ha rivelato il prezzo nascosto: spegnendo la COX-2 endoteliale costitutiva si abbatte la prostaciclina e si lascia il trombossano piastrinico senza contrappeso (Tossicità Cardiovascolare dei FANS e Equilibrio Prostaciclina-Trombossano).

Il segnale è emerso nella situazione descritta dal corso: la chemioprevenzione somministrata a lungo termine a pazienti con adenomi intestinali, dove dopo 6-8 mesi di trattamento quotidiano sono comparsi infarti, ictus e morti improvvise. Dopo il ritiro, tutti gli altri coxib hanno seguito la sorte del rofecoxib, tranne celecoxib ed etoricoxib.

Il rofecoxib è quindi tre cose in una: il capostipite commerciale della classe, il più grande ritiro farmaceutico della storia recente e il caso che ha riscritto le regole della farmacovigilanza post-marketing — la ragione per cui oggi ogni FANS porta in etichetta un’avvertenza cardiovascolare.

Struttura

Struttura 2D del rofecoxib (PubChem CID 5090). Formula C₁₇H₁₄O₄S, PM 314,4 g/mol. Nucleo furan-2(5H)-onico con due anelli aromatici e un gruppo metilsolfonilico: come tutti i coxib è una molecola voluminosa, troppo ingombrante per il canale della COX-1 e sagomata per la tasca laterale della COX-2. Non è una sulfonamide.

Farmacodinamica

Catena d’azione: rofecoxib → inibizione selettiva della COX-2 → ↓ prostaglandine infiammatorie e ↓ prostaciclina endoteliale, con COX-1 piastrinica del tutto intatta.

flowchart TD
  A["rofecoxib"] -->|selettivo| B["COX-2"]
  A -.->|nessuna inibizione| C["COX-1 piastrinica e gastrica"]
  B --> D["↓ prostaglandine infiammatorie → analgesia, antinfiammazione"]
  B --> E["↓ PGI₂ endoteliale (COX-2 costitutiva)"]
  C --> F["TXA₂ piastrinico invariato"]
  E --> G["squilibrio PGI₂ ↓ / TXA₂ = "]
  F --> G
  G --> H["stato protrombotico: infarto, ictus, morte improvvisa dopo 6-8 mesi"]
  H --> I["ritiro mondiale, settembre 2004"]
  C --> J["nessuna perforazione gastrica: il vantaggio che era stato dimostrato in VIGOR"]

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~93% a 12,5-25 mg; picco in 2-3 ore.
• Legame proteico: ~87%.
• Emivita: ~17 ore → monosomministrazione giornaliera.
• Metabolismo: epatico, per riduzione citosolica a derivati diidro inattivi (via non-CYP-dipendente, poco soggetta a interazioni metaboliche).
• Eliminazione: renale come metaboliti.

Posologia e monitoraggio

Storica, il farmaco non è più disponibile. 12,5-25 mg/die nell’osteoartrosi, 25 mg/die nell’artrite reumatoide, 50 mg/die per il dolore acuto e la dismenorrea per non più di 5 giorni. È significativo che proprio le dosi alte e prolungate — 25 mg/die per anni negli studi di chemioprevenzione — abbiano fatto emergere il segnale che le indicazioni a breve termine avevano mascherato.

Tossicità

• Cardiovascolare — la tossicità che ha definito la molecola e la classe:
  • VIGOR (NEJM 2000, ~8.000 pazienti con artrite reumatoide, rofecoxib 50 mg vs naprossene): meno eventi gastrointestinali con il rofecoxib, ma circa cinque volte più infarti miocardici. All’epoca il risultato fu attribuito a un presunto effetto protettivo del naprossene, non a un danno del rofecoxib — l’errore interpretativo che costò quattro anni.
  • APPROVe (NEJM 2005, prevenzione degli adenomi colorettali, rofecoxib 25 mg vs placebo): raddoppio degli eventi trombotici arteriosi dopo circa 18 mesi di trattamento continuativo. È lo studio che ha portato al ritiro volontario nel settembre 2004, prima ancora della pubblicazione.
• Gastrointestinale: la più bassa dei FANS dell’epoca — il vantaggio era reale ed è documentato in VIGOR; il corso lo cita fra le molecole a scarso impatto su sanguinamento e perforazione (Tossicità Gastrointestinale dei FANS).
• Renale e pressoria: ipertensione ed edemi, più marcati che con il celecoxib.

⚠️ Attenzione

• Stato regolatorio: ritirato dal commercio in tutto il mondo dal 30 settembre 2004. Non esiste alcuna indicazione residua né alcun uso compassionevole. Se compare in un testo o in un caso clinico, è come esempio storico.
• Eredità normativa: dopo il ritiro, EMA e FDA hanno esteso a tutti i FANS — selettivi e non — l’avvertenza sul rischio cardiovascolare, imposto la regola della dose minima efficace per il tempo più breve e reso obbligatoria la valutazione del rischio CV prima della prescrizione. Ha inoltre inaugurato il dibattito sulla trasparenza dei dati degli studi sponsorizzati e sul disegno degli studi di sicurezza a lungo termine.
• Cosa resta della classe: etoricoxib (l’unico in Italia) e celecoxib, che sopravvive perché non è un coxib puro ma un preferenziale. Il lumiracoxib, l’altro coxib altamente selettivo, è stato a sua volta ritirato — per epatotossicità.

Posto in terapia

Nessuno: il farmaco non esiste più. Il suo posto è nel ragionamento. Il rofecoxib è la prova che la selettività recettoriale non è di per sé un guadagno di sicurezza: sposta il danno, non lo elimina. Serve a leggere correttamente la frase del corso — l’aumento del rischio cardiovascolare dipende dalla potenza di inibizione della COX-2 — e a capire perché nessun FANS, tranne l’acido acetilsalicilico, sia antitrombotico.

🔗 Compare in

• Tossicità Cardiovascolare dei FANS e Equilibrio Prostaciclina-Trombossano — il ritiro da cui è emerso il rischio CV dell’intera classe.
• Tossicità Gastrointestinale dei FANS — scarso impatto su sanguinamento e perforazione.
• Potenza, Efficacia e Selettività dei FANS — fra i coxib al massimo della selettività COX-2.
• Classificazione dei FANS — coxib uscito dal mercato.

Fonti: PubChem CID 5090 (struttura, formula, ATC M01AH02); Bombardier C et al., VIGOR, NEJM 2000; Bresalier RS et al., APPROVe, NEJM 2005; comunicazioni FDA ed EMA sul ritiro volontario del Vioxx (settembre 2004) e sulle successive avvertenze di classe. Consultate il 2026-08-13.