Naldemedina

Scheda-farmaco — la molecola di riferimento dei PAMORA, citata in Effetti Avversi degli Oppioidi e PAMORA.

Il razionale dell’antagonismo μ periferico sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-17.

Classe: PAMORA — Peripherally Acting Mu-Opioid Receptor Antagonist · ATC: A06AH05 · Nomi commerciali (IT): Rizmoic · PubChem CID 54732242

Perché questa molecola

È il PAMORA più usato, ed è il farmaco che risolve il limite dell’associazione fissa ossicodone + naloxone: agisce sui recettori μ intestinali qualunque sia l’oppiaceo che il paziente sta assumendo, quindi resta valido anche dopo una rotazione dell’oppioide — la situazione in cui la combinazione fissa smette di funzionare (vedi Effetti Avversi degli Oppioidi e PAMORA).

Il suo delta strutturale è il punto interessante: la naldemedina non “resta fuori dal cervello” per caso, ma per progetto. Al nucleo del naltrexone è stata aggiunta una catena laterale ingombrante e polare che (a) aumenta il peso molecolare e la superficie polare oltre le soglie che permettono la diffusione passiva attraverso la barriera ematoencefalica, e (b) la rende substrato della glicoproteina-P, il trasportatore di efflusso che presidia l’endotelio cerebrale (vedi Proteine di Trasporto (P-glicoproteina)). Il risultato è un antagonista μ pieno in periferia e assente nel SNC: toglie la stipsi senza toccare l’analgesia e senza precipitare l’astinenza.

È quindi anche il miglior esempio della materia di farmacocinetica usata come strumento di selettività: la selettività non è recettoriale — il recettore è lo stesso — ma anatomica.

Struttura

Struttura 2D della naldemedina (PubChem CID 54732242). Formula C₃₂H₃₄N₄O₆, PM 570,6 g/mol.

È un derivato del naltrexone a cui è legata, tramite un ponte ammidico, una catena voluminosa contenente un anello triazolico e un gruppo benzenico. Si confronti con il naloxone (PM 327): il peso molecolare quasi raddoppiato e l’elevata superficie polare sono precisamente ciò che le impedisce di attraversare la barriera ematoencefalica.

Farmacodinamica

Catena d’azione: naldemedina per os → antagonismo competitivo dei recettori μ del plesso mienterico e submucoso → ripresa della peristalsi e della secrezione intestinale → risoluzione della stipsi; nessun ingresso nel SNC → analgesia centrale intatta.

flowchart TD
  A["naldemedina 0,2 mg/die per os"] --> B["recettori μ del PLESSO MIENTERICO<br/>e submucoso"]
  B --> C["ripresa di peristalsi e secrezione<br/>→ risoluzione della STIPSI"]
  A --> D["barriera ematoencefalica"]
  D -->|PM 570, alta superficie polare| E["diffusione passiva impedita"]
  D -->|substrato glicoproteina-P| F["efflusso attivo fuori dal SNC"]
  E --> G["nessun antagonismo μ CENTRALE"]
  F --> G
  G --> H["✅ analgesia conservata<br/>✅ nessuna astinenza precipitata"]
  I["⚠️ se la barriera è alterata<br/>(metastasi cerebrali, flogosi)"] -.-> L["possibile passaggio → astinenza / ↓ analgesia"]
  M["indipendente dall'oppiaceo usato"] --> N["✅ resta valida dopo ROTAZIONE<br/>(a differenza di ossicodone+naloxone)"]

Il razionale dell’antagonismo μ intestinale e il confronto con l’associazione fissa sono in Effetti Avversi degli Oppioidi e PAMORA.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: buona, T max 0,75 h; l’assunzione con il cibo riduce il picco ma non l’esposizione totale → si può prendere indipendentemente dai pasti.
• Distribuzione: legame proteico ~93%; non attraversa la barriera ematoencefalica in condizioni normali (PM elevato, superficie polare, substrato P-gp).
• Metabolismo: epatico, prevalentemente CYP3A4 (minore UGT1A3) → nor-naldemedina, metabolita con attività antagonista molto minore; una quota è idrolizzata dalla flora intestinale a benzamidina.
• Emivita: ~11 h → monosomministrazione giornaliera.
• Eliminazione: fecale e urinaria.

Posologia e monitoraggio

0,2 mg una volta al giorno per os — dose unica, senza titolazione, indipendente dalla dose di oppioide. Si somministra insieme all’oppiaceo, non al bisogno. Prima di iniziare vanno sospesi i lassativi e ripresi solo se dopo 3 giorni la risposta è insufficiente. Se l’oppioide viene sospeso, va sospesa anche la naldemedina. Da monitorare: dolore addominale e diarrea (gli effetti attesi e dose-limitanti), comparsa di segni di astinenza (indicherebbe un passaggio centrale), segni di perforazione in pazienti a rischio.

Tossicità

• Dolore addominale (~8%), diarrea (~7%), nausea, vomito: sono gli effetti prevedibili di una peristalsi che riparte, e la causa più frequente di sospensione.
• ⚠️ Perforazione gastrointestinale: rara ma grave, riportata con i PAMORA in pazienti con patologia strutturale della parete (neoplasie del tratto GI, diverticolite, malattia di Crohn, ulcera peptica, ischemia mesenterica, uso di FANS o bevacizumab).
• ⚠️ Sindrome d’astinenza da oppiacei: possibile se la barriera ematoencefalica è compromessa (metastasi cerebrali, patologie infiammatorie del SNC) o per interazioni che ne aumentano molto le concentrazioni.
• Nessuna riduzione dell’analgesia né segni di astinenza nei pazienti con barriera integra, negli studi registrativi.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ostruzione gastrointestinale nota o sospetta, o rischio di ostruzione ricorrente (per il rischio di perforazione); ipersensibilità.
• Gruppi speciali: insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) → non raccomandata; insufficienza renale → nessun aggiustamento; barriera ematoencefalica compromessa → usare con cautela e sorvegliare l’astinenza; gravidanza → non raccomandata (l’antagonismo μ potrebbe indurre astinenza fetale).
• Interazioni rilevanti:
  • ⚠️ Inibitori potenti del CYP3A4 (itraconazolo, claritromicina, ritonavir) → ↑ esposizione fino a ~3 volte: possibile passaggio centrale e astinenza. Evitare l’associazione.
  • Induttori potenti del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, iperico) → ↓ esposizione, perdita di efficacia.
  • ⚠️ Altri antagonisti oppioidi (naloxone, naltrexone) → non associare: antagonismo additivo con rischio di astinenza.
• Distinzione dagli altri PAMORA: il naloxegol (A06AH03) è naloxone pegilato — il polietilenglicole svolge la stessa funzione della catena laterale della naldemedina — ma ha una posologia più alta (25 mg/die), va assunto a digiuno e ha le stesse restrizioni sul CYP3A4; il docente lo dà per “quasi scomparso” dalla pratica. Il metilnaltrexone è un derivato quaternario (carica permanente): stesso principio ottenuto con la ionizzazione invece che con l’ingombro.

Posto in terapia

Stipsi indotta da oppioidi (OIC) nell’adulto già trattato con lassativi. Nelle linee guida è raccomandata come secondo passo, dopo il fallimento dei lassativi osmotici o stimolanti, ed è la scelta preferibile alla combinazione fissa ossicodone+naloxone quando il paziente ha bisogno di poter cambiare oppioide. Non è un lassativo: non serve a nulla nella stipsi non da oppiacei, perché il suo bersaglio è il recettore μ.

🔗 Compare in

• Effetti Avversi degli Oppioidi e PAMORA — la nota madre: la stipsi da oppiacei e la sua gestione.
• Naloxone — il confronto strutturale e di strategia (primo passaggio epatico vs esclusione dal SNC).
• Ossicodone — l’associazione fissa che i PAMORA superano.

Fonti: PubChem CID 54732242 (struttura, formula, ATC A06AH05); EMA EPAR e SmPC Rizmoic, DailyMed SPL Symproic per posologia, farmacocinetica, controindicazioni e interazioni CYP3A4; AGA Clinical Practice Guideline on the Medical Management of Opioid-Induced Constipation per il posizionamento; sbobina 42 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-17.