Effetti Avversi degli Oppioidi e PAMORA
Principali effetti avversi degli oppiacei:
- Stipsi (sempre, all’inizio e durante tutto il trattamento)
- Nausea e vomito
- Alterazioni cognitive
Stipsi e suo razionale
La stipsi è un problema serio: porta gonfiore, nausea, vomito, affaticamento, e riduce l’effetto analgesico fino al 30% per il peggioramento della qualità di vita. È dovuta ai recettori μ presenti su muscolatura e cellule mucose di tutto il tratto gastroenterico: gli oppioidi rilasciati dalle cellule mucose sono potenti regolatori della peristalsi, e gli oppiacei li iperstimolano.
Antagonismo μ intestinale selettivo
Per contrastare la stipsi si bloccano i recettori μ intestinali senza interferire con il SNC. Le due strategie sfruttano lo stesso principio — tenere l’antagonista fuori dal cervello — con due mezzi farmacocinetici diversi:
- Ossicodone + naloxone: il naloxone è un antagonista μ (usato anche nell’overdose con arresto respiratorio). Per via orale passa bene la barriera ematoencefalica ma non supera il filtro epatico: a dosi fisse orali agisce sull’intestino e viene bloccato a livello epatico, senza raggiungere il SNC. Limite: legato all’ossicodone, non è più valido se serve una rotazione dell’oppiaceo (passaggio a un altro oppioide per intolleranza/perdita di efficacia).
- PAMORA (Peripherally Acting Mu-Opioid Receptor Antagonist): antagonisti μ progettati per non superare la barriera ematoencefalica, indipendenti dall’oppiaceo usato. Sono il naloxegol (quasi scomparso) e la naldemedina (la più usata).
La differenza strutturale si vede a occhio, e spiega tutto il resto:
Struttura 2D del naloxone (PubChem CID 5284596). Formula C₁₉H₂₁NO₄, PM 327,4 g/mol.
Struttura 2D della naldemedina (PubChem CID 54732242). Formula C₃₂H₃₄N₄O₆, PM 570,6 g/mol.
Il naloxone è una molecola piccola e lipofila: attraverserebbe benissimo la barriera ematoencefalica, e viene tenuto fuori dal SNC soltanto perché il fegato lo distrugge prima (per questo funziona solo per bocca e solo in rapporto fisso). La naldemedina, con il peso molecolare quasi raddoppiato dalla catena laterale polare, non può attraversarla — ed è anche substrato della glicoproteina-P, che la ripompa fuori. Nel primo caso la selettività è un effetto del primo passaggio epatico; nel secondo è scritta nella molecola, e per questo prescinde dall’oppiaceo usato.
Molecole della classe
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Naloxone | antagonista μ puro, piccolo e lipofilo | biodisponibilità orale ~2% → per bocca agisce solo sull’intestino; per via EV/nasale è l’antidoto dell’overdose |
| Naldemedina | PAMORA di riferimento: 0,2 mg/die, un’unica dose | indipendente dall’oppiaceo → resta valida dopo la rotazione; ⚠️ perforazione GI, inibitori del CYP3A4 |
| naloxegol | naloxone pegilato, stesso principio ottenuto col PEG | 25 mg/die a digiuno; il docente lo dà per “quasi scomparso” |
| metilnaltrexone | derivato quaternario: carica permanente | la selettività ottenuta con la ionizzazione invece che con l’ingombro |
⚠️ Indicazioni del docente
Gli oppiacei vanno talvolta “ruotati”: quando il paziente sviluppa intolleranza e il farmaco non funziona più, si cambia oppiaceo. In quel caso la combinazione fissa con naloxone non è più adeguata — da qui il vantaggio dei PAMORA.
🔗 Collegamenti
- Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione) — ⬆️ farmaci responsabili
- Metabolismo di Primo Passaggio (Effetto First-Pass) — 🔗 il meccanismo che rende possibile l’associazione con naloxone
- Proteine di Trasporto (P-glicoproteina) — 🔗 l’efflusso che tiene i PAMORA fuori dal SNC