Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione)
Oppioide vs oppiaceo
- Oppioide: endogeno (recettori oppioidi, peptidi oppioidi).
- Oppiaceo: esogeno (morfina, ossicodone).
Meccanismo d’azione spinale
Nel midollo spinale il rilascio di oppioidi endogeni è governato dalle vie discendenti, che stimolano interneuroni a rilasciarli. Sul terminale i recettori μ:
- pre-sinapticamente chiudono i canali del Ca²⁺ → il nocicettore diventa “muto”;
- post-sinapticamente aprono i canali del K⁺ → il neurone spino-talamico diventa “sordo”.
In pratica gli oppioidi “zittiscono” la sinapsi spinale del dolore.
Recettore μ-oppioide murino nello stato attivo, cristallizzato in complesso con l’agonista BU72 (PDB 5C1M, raggi X 2,07 Å). È il GPCR su cui agiscono tutti i farmaci di questa nota: sette eliche transmembrana, il ligando alloggiato nella tasca ortosterica sul versante extracellulare.
Classificazione
Oppiacei deboli
- Buprenorfina: agonista parziale del recettore μ; a bassi dosaggi è più potente della morfina. Molto usata in cerotto transdermico, anche nell’anziano.
- Codeina: clinicamente debole, ma farmacologicamente è un profarmaco — inattiva finché non viene convertita in morfina dal CYP2D6, enzima molto polimorfico (alcuni soggetti ne hanno poco o nulla). Un soggetto con due alleli funzionanti converte ~10% della codeina in morfina.
- Tramadolo: agonista parziale dei recettori μ, considerato un oppiaceo atipico perché inibisce anche il reuptake di serotonina e noradrenalina (vedi azione sulle vie discendenti).
- Diidrocodeina.
Oppiacei forti
- Morfina
- Idromorfone
- Ossicodone
- Tapentadolo (atipico: oltre ai μ inibisce il reuptake della sola noradrenalina)
- Fentanyl: molecola lipofilica, usata per via endovenosa, transdermica o transmucosale.
A questi va aggiunto il Metadone, agonista pieno μ e antagonista NMDA, che il docente cita nella tabella qui sotto: non è un oppioide di prima scelta, ma è quello con l’emivita più lunga e imprevedibile della classe.
L’antagonista di riferimento — l’antidoto di tutti questi farmaci — è il Naloxone.
Molecole della classe
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Morfina | il riferimento: agonista pieno μ, standard per la potenza equianalgesica | ⚠️ metabolita attivo M6G a eliminazione renale → si accumula nell’insufficienza renale. Rapporto orale:parenterale 3:1 |
| Buprenorfina | agonista parziale: più potente ma meno efficace | effetto tetto sulla depressione respiratoria; ⚠️ spiazza gli agonisti pieni → astinenza precipitata; sicura nell’insufficienza renale |
| Fentanyl | ~100× la morfina, lipofilia estrema | l’unico utilizzabile per via transmucosale nel breakthrough pain; ⚠️ CYP3A4, calore ↑ assorbimento del cerotto |
| Codeina | profarmaco, attivata dal CYP2D6 a morfina | efficacia imprevedibile per il polimorfismo; ⚠️ vietata sotto i 12 anni |
| Tramadolo | atipico: μ + inibizione del reuptake 5-HT/NA | rischio di sindrome serotoninergica e di convulsioni; il naloxone lo antagonizza solo a metà |
| Ossicodone | biodisponibilità orale 60-87% (la morfina 20-40%) | attivo di per sé, quindi poco CYP2D6-dipendente; associazione fissa con naloxone per la stipsi |
| idromorfone | agonista pieno, alternativa alla morfina | preferito nell’insufficienza renale |
| Metadone | agonista μ + antagonista NMDA, emivita 8-59 h | ⚠️ allunga il QT; accumulo in 3ª-5ª giornata; conversione non lineare, terapia della dipendenza |
| tapentadolo | atipico: μ + inibizione del reuptake della sola noradrenalina | meno stipsi, meno interazioni serotoninergiche del tramadolo |
| Naloxone | l’antagonista: affinità alta, attività intrinseca zero | ⚠️ emivita più breve degli agonisti → rischio di risedazione dopo il risveglio |
🔗 Collegamenti
- Effetti Avversi degli Oppioidi e PAMORA — ⬇️ tossicità e gestione
- Vie Discendenti Inibitorie del Dolore — ⬆️ governano il rilascio
- Sistema Cannabinoide Endogeno e Cannabinoidi nel Dolore — 🔄 associabili nel dolore oncologico
- Profarmaci — 🔗 codeina
- Citocromi P450 — 🔗 CYP2D6 e codeina
- Terapia del Dolore Neuropatico (Linee Guida) — 📋 tramadolo (2ª linea), forti (3ª)
- Agonista Parziale — 🔗 buprenorfina, tramadolo
- Agonista e Antagonista — 🔗 il naloxone: affinità senza attività intrinseca