Sistema Cannabinoide Endogeno e Cannabinoidi nel Dolore

I cannabinoidi funzionano perché esiste un sistema cannabinoide endogeno. Rispetto al dolore questo sistema non è un inibitore (come quello oppioide) ma un modulatore.

Funzionamento

• Attivazione “on demand”: il cannabinoide endogeno (anandamide) viene sintetizzato al bisogno. Quando il rilascio di glutammato è abbondante e si attiva anche il recettore NMDA, l’aumento di Ca²⁺ attiva gli enzimi di sintesi dell’anandamide, che viene rilasciata nella sinapsi.
• Segnalazione retrograda: l’anandamide, prodotta a livello post-sinaptico, agisce pre-sinapticamente sui recettori cannabinoidi (CB1), che chiudono i canali del calcio e impediscono l’ulteriore rilascio di neurotrasmettitore.

Recettore cannabinoide CB1 umano cristallizzato in complesso con l’agonista AM11542 (PDB 5XRA, raggi X 2,8 Å). È il recettore pre-sinaptico su cui agisce l’anandamide con la segnalazione retrograda: come il recettore μ-oppioide, è un GPCR a sette eliche transmembrana accoppiato a Gi/o.

Struttura 2D dell’anandamide (PubChem CID 5281969). Formula C₂₂H₃₇NO₂, PM 347,5 g/mol: l’ammide dell’acido arachidonico con l’etanolamina. Essendo un lipide non può essere immagazzinata in vescicole — è questa la ragione strutturale del funzionamento “on demand”.

L’enzima che spegne il segnale è la FAAH (fatty acid amide hydrolase), che idrolizza l’anandamide in acido arachidonico ed etanolamina in pochi minuti. Inibirla sembrava la strada per potenziare il sistema senza gli effetti psicotropi di un agonista CB1 diretto, ma gli inibitori della FAAH non hanno funzionato negli studi clinici: è il motivo per cui, in terapia, si usano ancora gli agonisti diretti. Dettagli in Anandamide.

Ruolo terapeutico

I cannabinoidi non sono efficaci nel dolore quanto gli oppioidi, ma offrono vantaggi sulla qualità di vita: favoriscono il sonno, sono ansiolitici, interferiscono con l’appetito. Possono essere associati agli oppiacei nel paziente con dolore oncologico, dove la combinazione può essere molto utile.

Il Paracetamolo agisce in parte attraverso questo sistema: viene metabolizzato nel midollo spinale a M404, analogo dell’anandamide.

Vale la pena tenere presente anche il rovescio della medaglia: ad alte concentrazioni l’anandamide attiva pure il TRPV1, cioè lo stesso canale del nocicettore su cui agisce la capsaicina. Lo stesso mediatore è quindi inibitorio via CB1 e potenzialmente pro-nocicettivo via TRPV1 — una delle ragioni per cui potenziare il tono endocannabinoide ha dato risultati meno lineari del previsto.

🔗 Collegamenti

• Anandamide — 🔬 il ligando endogeno: struttura, sintesi on demand, degradazione da FAAH
• Paracetamolo — 🔗 metabolita M404 ~ anandamide
• Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione) — 🔄 inibitore vs modulatore; associabili
• Sinapsi Spinale e Recettore NMDA nel Dolore — 🔗 contesto sinaptico spinale