Antidepressivi nel Dolore Neuropatico (TCA e SNRI)
Antidepressivi triciclici e SNRI sono farmaci di prima linea nel dolore neuropatico.
Meccanismo
Agiscono sulle vie discendenti inibitorie, molto importanti nel dolore neuropatico: inibendo la ricaptazione di serotonina e noradrenalina ne aumentano la disponibilità, potenziando l’inibizione discendente del dolore (lo stesso razionale usato in psichiatria). Anche il tramadolo, oppiaceo atipico, agisce in parte così.
Farmaci e dosaggi nel dolore cronico
- Imipramina (triciclico)
- Amitriptilina (triciclico)
- Duloxetina (SNRI)
- Venlafaxina (SNRI)
Dosaggi: imipramina, amitriptilina e venlafaxina fino a 25 mg; duloxetina a 60 mg.
Il confronto fra questi due numeri è la cosa da capire. Per i triciclici la dose analgesica è molto inferiore a quella antidepressiva (che è 150-300 mg/die): l’analgesia non è un effetto antidepressivo, compare in 1-2 settimane invece di 4-6 e si ottiene anche in pazienti non depressi. Per la duloxetina, invece, la dose analgesica coincide con quella antidepressiva (60 mg), perché serve l’inibizione duale piena. Il caso della venlafaxina merita una verifica: la sua inibizione del reuptake della noradrenalina — il meccanismo che dà l’analgesia — compare solo da ~150 mg/die, e sotto i 75 mg il farmaco si comporta praticamente da SSRI (vedi Venlafaxina).
Struttura: due generazioni a confronto
Struttura 2D dell’amitriptilina (PubChem CID 2160). Formula C₂₀H₂₃N, PM 277,4 g/mol: il nucleo triciclico dibenzocicloeptadienico, con la catena laterale ad amina terziaria.
Struttura 2D della duloxetina (PubChem CID 60835). Formula C₁₈H₁₉NOS, PM 297,4 g/mol: struttura aperta, senza nucleo triciclico — un anello tiofenico legato al naftalene.
Lo “smontaggio” del nucleo triciclico è la storia di questa classe: entrambe le molecole conservano l’affinità per i trasportatori NET e SERT — il bersaglio utile — ma la duloxetina perde quella per i recettori muscarinici, H1 e α1, che nei triciclici non contribuiscono all’analgesia e producono soltanto secchezza, sedazione, ipotensione ortostatica e cardiotossicità in sovradosaggio. Da qui la regola pratica: nel dolore i triciclici restano i più efficaci, gli SNRI i meglio tollerati.
Molecole della classe
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Amitriptilina | la più efficace nel dolore neuropatico: NNT ~3,6 | agisce anche su canali Na⁺ e NMDA; ⚠️ carico anticolinergico, cardiotossica in sovradosaggio, nei criteri di Beers |
| Duloxetina | l’unica con indicazione registrata per il dolore (neuropatia diabetica) | inibizione duale bilanciata già a 60 mg; ⚠️ epatotossicità, ipertensione, controindicata con la ciprofloxacina |
| Venlafaxina | inibizione dose-dipendente: SNRI vero solo da 150 mg/die | ⚠️ la sindrome da sospensione più severa della classe (emivita ~5 h); ipertensione dose-dipendente |
| Imipramina | il capostipite dei triciclici (1957), profilo bilanciato 5-HT/NA | il suo metabolita attivo è la Nortriptilina |
| Nortriptilina | amina secondaria: la meglio tollerata fra i triciclici | il triciclico dell’anziano; ⚠️ finestra terapeutica con tetto superiore (50-150 ng/mL) |
⚠️ L’interazione da non fare: questi farmaci e il tramadolo stanno rispettivamente in prima e seconda linea nello stesso dolore neuropatico, ma associarli significa sommare due meccanismi serotoninergici (sindrome serotoninergica) e due abbassamenti della soglia convulsiva (convulsioni).
🔗 Collegamenti
- Vie Discendenti Inibitorie del Dolore — 🔗 bersaglio del meccanismo
- Terapia del Dolore Neuropatico (Linee Guida) — 📋 prima linea
- Antidepressivi Triciclici (TCA) — 🔗 classe (amitriptilina, imipramina)
- NARI e SNRI (Antidepressivi Duali) — 🔗 classe (duloxetina, venlafaxina)
- Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione) — 🔄 tramadolo agisce sulle stesse vie