Imipramina

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Antidepressivi Triciclici (TCA). Il

meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-04.

Classe: antidepressivo triciclico, inibitore misto del reuptake di serotonina e noradrenalina · ATC: N06AA02 · Nomi commerciali (IT): Tofranil · PubChem CID 3696

Perché questa molecola

È il capostipite di tutti gli antidepressivi, e la sua scoperta è un caso di serendipità (vedi Bersagli Molecolari dei Farmaci): sintetizzata come antistaminico e sperimentata da Roland Kuhn nel 1957 come possibile antipsicotico, si rivelò inefficace sulla psicosi ma capace di sollevare l’umore dei pazienti depressi. È da quell’osservazione che nasce l’ipotesi monoaminergica della depressione — l’idea che il deficit di monoamine sia alla base del disturbo — e con essa tutta la psicofarmacologia dell’umore.

Il suo delta rispetto alle sorelle di classe è di essere il triciclico “bilanciato”: inibisce serotonina e noradrenalina in modo relativamente equilibrato, mentre la clomipramina pende sul serotoninergico e la nortriptilina sul noradrenergico. Il secondo delta è che la nortriptilina, uno dei triciclici in commercio, è il suo metabolita attivo: dosare l’imipramina significa esporre il paziente a due farmaci.

Ha inoltre un’indicazione storica che sopravvive: l’enuresi notturna del bambino.

Struttura

Struttura 2D dell’imipramina (PubChem CID 3696). Formula C₁₉H₂₄N₂, PM 280,4 g/mol.

Nucleo dibenzazepinico a tre anelli — da cui il nome della classe — con catena laterale dimetilaminopropilica. La amina terziaria della catena è ciò che spiega il profilo: le amine terziarie (imipramina, clomipramina, amitriptilina, trimipramina) sono più serotoninergiche e più anticolinergiche e sedative; le amine secondarie (nortriptilina, desipramina), che ne sono i metaboliti demetilati, sono più noradrenergiche e meglio tollerate.

Farmacodinamica

Catena d’azione: imipramina → blocca SERT e NET → ↑ serotonina e noradrenalina nello spazio sinaptico → (dopo settimane) adattamenti recettoriali e neurotrofici → effetto antidepressivo. In parallelo, blocca per off-target i recettori muscarinici, H1 e α1 — da cui quasi tutti gli effetti avversi.

flowchart TD
  A["imipramina"] --> B["blocco SERT (trasportatore serotonina)"]
  A --> C["blocco NET (trasportatore noradrenalina)"]
  B --> D["↑ serotonina sinaptica"]
  C --> E["↑ noradrenalina sinaptica"]
  D --> F["adattamenti recettoriali e neurotrofici<br/>(2-4 settimane)"]
  E --> F
  F --> G["EFFETTO ANTIDEPRESSIVO"]
  E --> H["effetto analgesico nel dolore neuropatico"]
  A -->|OFF-TARGET| I["blocco recettori muscarinici M1/M3"]
  A -->|OFF-TARGET| J["blocco recettori H1"]
  A -->|OFF-TARGET| K["blocco recettori α1"]
  A -->|OFF-TARGET| L["blocco canali del Na⁺ cardiaci"]
  I --> M["xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria,<br/>visione offuscata, confusione"]
  J --> N["sedazione, aumento di peso"]
  K --> O["ipotensione ortostatica, cadute"]
  L --> P["⚠️ CARDIOTOSSICITÀ in overdose<br/>(QRS largo, aritmie)"]
  A --> Q["demetilazione (CYP2C19)"] --> R["NORTRIPTILINA (metabolita attivo)"]

La logica off-target/off-organ è sviluppata in Specificità Recettoriale (off-target e off-organ).

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: 30-70%, variabile per un discreto effetto di primo passaggio.
• Metabolismo: epatico. CYP2C19 demetila l’imipramina a nortriptilina (attiva); CYP2D6 idrossila entrambe.
• ⚠️ Polimorfismi: nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (~7-10% dei caucasici) i livelli salgono marcatamente, con rischio di cardiotossicità a dosi “normali”. Le linee guida CPIC raccomandano un aggiustamento genotipo-guidato.
• Emivita: 10-25 h → 1-2 somministrazioni/die.
• Eliminazione: renale come metaboliti.

Posologia e monitoraggio

Orale: si parte da 25 mg/die e si sale gradualmente a 75-150 mg/die (fino a 300 mg in ambito specialistico); nell’anziano metà dose. Nell’enuresi notturna del bambino sopra i 6 anni: 25-50 mg alla sera, per cicli brevi. TDM disponibile e utile (imipramina + nortriptilina, range indicativo 175-300 ng/mL), indicato in caso di scarsa risposta, effetti avversi a dosi basse, o sospetto polimorfismo. Da monitorare: ECG basale e in corso di terapia (QRS e QTc), pressione in clino e ortostatismo, peso; nell’anziano, funzione cognitiva e rischio di caduta.

Tossicità

Il profilo è dominato dagli effetti off-target, non dal meccanismo terapeutico:

• Anticolinergici: xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria, visione offuscata, tachicardia; nell’anziano confusione e delirium.
• Antistaminici (H1): sedazione, aumento di peso.
• Anti-α1: ipotensione ortostatica → cadute e fratture nell’anziano.
• ⚠️ Cardiotossicità: allungamento di QRS e QT, aritmie ventricolari. È l’effetto che definisce la pericolosità della classe: il blocco dei canali del sodio cardiaci è dose-dipendente e in overdose è letale.
• Abbassamento della soglia convulsiva, disfunzione sessuale, sudorazione.
• Viraggio maniacale nel paziente bipolare non diagnosticato.

⚠️ Attenzione

• ⚠️ Indice terapeutico ristretto — il vero motivo del declino della classe: la dose letale è circa 10 volte la dose terapeutica giornaliera. In un paziente depresso, cioè a rischio suicidario, la scorta di un mese di terapia è una dose potenzialmente letale. È questa considerazione — più dell’efficacia, che è pari o superiore agli SSRI — ad aver relegato i triciclici alle linee successive.
• Controindicazioni: infarto miocardico recente, aritmie e disturbi di conduzione, glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica con ritenzione, uso di IMAO nei 14 giorni precedenti (sindrome serotoninergica), mania in atto.
• Gruppi speciali: anziano → dose dimezzata, alto rischio anticolinergico e di caduta; gravidanza → usare solo se necessario; pediatria → solo per l’enuresi, con cautela sul rischio cardiaco.
• Interazioni rilevanti:
  • ⚠️ IMAO → sindrome serotoninergica potenzialmente fatale: controindicati.
  • Inibitori del CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, bupropione) → aumentano i livelli fino alla tossicità: interazione clinicamente frequente, perché nasce dalla sostituzione di un antidepressivo con un altro.
  • Farmaci che allungano il QT (antiaritmici, macrolidi, antipsicotici) → additività.
  • Antimuscarinici, antistaminici, oppioidi → effetti anticolinergici e sedativi additivi.
  • Alcol → depressione additiva del SNC.
• Antidoto: non esiste un antagonista. Nell’intossicazione: bicarbonato di sodio EV (riduce il blocco dei canali del sodio e stringe il QRS — è il cardine del trattamento), carbone attivo, supporto ventilatorio ed emodinamico. Non dializzabile.

Posto in terapia

Depressione maggiore, oggi in seconda-terza linea dopo il fallimento di SSRI e SNRI, ma con efficacia piena — nella depressione severa e melanconica ospedalizzata i triciclici restano competitivi. Altre indicazioni: disturbo di panico, enuresi notturna infantile, e — a dosi molto inferiori a quelle antidepressive — il dolore neuropatico. In commercio in Italia.

Molecole della classe → vedi Antidepressivi Triciclici (TCA)

🔗 Compare in

• Specificità Recettoriale (off-target e off-organ) — l’effetto antimuscarinico off-target dei triciclici.
• Antidepressivi Triciclici (TCA) — la nota di classe.
• Classificazione ed Evoluzione dei Farmaci Antidepressivi — il capostipite storico.

Fonti: PubChem CID 3696 (struttura, formula, ATC N06AA02); EMA SmPC Tofranil e DailyMed SPL per posologia, controindicazioni, cardiotossicità e interazioni; CPIC Guideline for CYP2D6/CYP2C19 and Tricyclic Antidepressants; sbobina 09 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-04.