Classificazione ed Evoluzione dei Farmaci Antidepressivi

Tutti gli antidepressivi oggi disponibili derivano dall’Ipotesi Monoaminergica della Depressione: con meccanismi diversi, hanno il medesimo risultato finale, aumentare i livelli di monoammine (serotonina, noradrenalina, dopamina) nello spazio sinaptico. Sono tutti farmaci sintomatici: alleviano i sintomi e rallentano la progressione, ma non curano la malattia.

Tre meccanismi d’azione, tutti a livello sinaptico

• Inibitori enzimatici — bloccano gli enzimi che degradano le monoammine (Inibitori delle Monoaminossidasi (MAO-I)).
• Bloccanti della ricaptazione — impediscono il re-uptake delle monoammine (Antidepressivi Triciclici (TCA), SSRI (Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina), NARI e SNRI (Antidepressivi Duali)).
• Bloccanti recettoriali — aumentano le monoammine e contemporaneamente bloccano alcuni recettori responsabili degli effetti collaterali (Bloccanti Recettoriali Antidepressivi (SARI, NASSA, Agomelatina)).

Effetto sinaptico vs effetto terapeutico

• Effetto sinaptico — l’aumento delle monoammine nello spazio sinaptico (azione molecolare diretta).
• Effetto terapeutico — il miglioramento del tono dell’umore e degli altri sintomi.

I due non coincidono nel tempo: il dettaglio del perché la risposta clinica richieda settimane è in Latenza dell’Effetto Antidepressivo e Meccanismo Neurotrofico.

Generazioni

• Prima generazione — Inibitori delle Monoaminossidasi (MAO-I) e Antidepressivi Triciclici (TCA), scoperti casualmente.
• Seconda generazione — migliorie dei precedenti.
• Terza generazione — ancora in studio: agonisti del CRF (sistema dei glucocorticoidi) e agenti glutammatergici.

Dagli anni 2000 le scoperte si sono diradate: i farmaci più recenti hanno apportato migliorie di tollerabilità e sicurezza (meno effetti collaterali), ma non di efficacia. Per questo nella depressione resistente si torna ai farmaci storici come i triciclici, più potenti benché più gravati da effetti collaterali. È inoltre migliorata la conoscenza delle trasmissioni coinvolte: dei recettori della serotonina, ad esempio, si pensava ce ne fossero 3, oggi se ne conoscono circa 17.

Tre fasi storiche

1. Serendipity — i primi farmaci (MAO-I, TCA) scoperti per caso.
2. Refinement — miglioramento razionale dei farmaci sulla base delle evidenze.
3. Tailoring — medicina di precisione: scelta del farmaco in base alle caratteristiche del paziente (vedi Antidepressivi Multimodali (Vortioxetina, Vilazodone)).

🔗 Collegamenti

• Ipotesi Monoaminergica della Depressione — ⬆️ razionale comune a tutte le classi
• Inibitori delle Monoaminossidasi (MAO-I) — 📋 classe (inibizione enzimatica)
• Antidepressivi Triciclici (TCA) — 📋 classe (blocco reuptake)
• Bloccanti Recettoriali Antidepressivi (SARI, NASSA, Agomelatina) — 📋 classe (blocco recettoriale)
• Farmaci Antidepressivi (Generalità e Criticità) — 🔗 criticità trasversali