Inibitori delle Monoaminossidasi (MAO-I)
Struttura cristallografica della monoaminossidasi A umana in complesso con l’inibitore armina (PDB 2Z5X, risoluzione 2,2 Å; Son et al., 2008). L’enzima è ancorato alla membrana mitocondriale esterna tramite l’elica C-terminale, ben visibile in alto; il sito attivo, in cui si lega il cofattore FAD, è la cavità al centro del dominio globulare.
Le monoaminossidasi (MAO) sono gli enzimi che degradano le monoammine a livello sinaptico. Inibendole si blocca il catabolismo dei neurotrasmettitori, aumentandone di riflesso i livelli. Sono inibitori enzimatici, una delle classi storiche di antidepressivi (vedi Classificazione ed Evoluzione dei Farmaci Antidepressivi).
Le due migliorie
1. Da irreversibili a reversibili. I primi MAO-I erano irreversibili: un’inibizione così potente esaurisce del tutto l’enzima e produce un aumento generalizzato e sistemico (non solo nel SNC) di tutte e tre le monoammine. L’introduzione di MAO-I reversibili ha reso l’azione più controllabile.
2. Da non selettivi a selettivi (MAO-A). Esistono due isoforme:
- MAO-A — degrada soprattutto serotonina e noradrenalina.
- MAO-B — più specifica per la dopamina.
Poiché nella depressione contano soprattutto serotonina e noradrenalina, si sono sviluppati inibitori reversibili e selettivi per la MAO-A (RIMA), che aumentano in modo mirato questi due neurotrasmettitori. Il capofila è il moclobemide.
Molecole della classe
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Tranilcipromina | irreversibile e non selettiva, derivato ciclopropilico dell’anfetamina | ⚠️ cheese effect e dieta priva di tiramina; effetto attivante proprio e potenziale d’abuso; washout di 14 giorni. Ancora usata nella depressione resistente e atipica |
| fenelzina | irreversibile e non selettiva, idrazina | il prototipo idrazinico (come l’iproniazide da cui tutto è nato); più epatotossica e più sedativa della tranilcipromina; non in commercio in Italia |
| Moclobemide | RIMA: reversibile e selettivo per la MAO-A | ⚠️ la tiramina lo spiazza dall’enzima → niente cheese effect; washout di 24 ore invece che 14 giorni; resta però il rischio di sindrome serotoninergica |
| selegilina, rasagilina | selettive per la MAO-B | non sono antidepressivi: aumentano la dopamina e si usano nel Parkinson (vedi Inibitori delle MAO-B (Parkinson)). ⚠️ La selegilina ad alte dosi perde la selettività e recupera il rischio da tiramina |
⚠️ Il rischio che accomuna tutta la classe — reversibili compresi — è la sindrome serotoninergica in associazione con SSRI, SNRI, triciclici serotoninergici, tramadolo e triptani. È il motivo per cui “IMAO nei 14 giorni precedenti” compare come controindicazione in quasi ogni scheda di antidepressivo.
Inibitori della MAO-B
Esistono anche inibitori selettivi della MAO-B, che aumentano la dopamina. Non sono antidepressivi: si usano nel morbo di Parkinson, patologia neurodegenerativa con perdita dei neuroni dopaminergici, per preservare i livelli di dopamina.
🔗 Collegamenti
- Classificazione ed Evoluzione dei Farmaci Antidepressivi — 📋 classe degli inibitori enzimatici
- Ipotesi Monoaminergica della Depressione — ⬆️ razionale (aumento delle monoammine)
- Antidepressivi Triciclici (TCA) — 🔄 altra classe storica di prima generazione