Antidepressivi Triciclici (TCA)
Il nucleo iminodibenzilico (10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina, PubChem CID 10308; formula C₁₄H₁₃N, PM 195,26 g/mol): i tre anelli che danno il nome alla classe. È lo scheletro dell’imipramina e della clomipramina; sostituendolo con altri sistemi triciclici si ottengono amitriptilina e nortriptilina.
I triciclici devono il nome alla loro struttura a tre anelli, simile a quella delle monoammine (le tre monoammine condividono una struttura di base). Sono bloccanti della ricaptazione dei neurotrasmettitori: grazie all’analogia strutturale “ingannano” il trasportatore che dovrebbe ricaptare le monoammine, lo bloccano, e le monoammine restano nello spazio sinaptico, aumentandone la concentrazione. Sono, con i Inibitori delle Monoaminossidasi (MAO-I), una classe storica di prima generazione.
Effetti collaterali e ruolo attuale
I TCA bloccano il reuptake di tutte e tre le monoammine in modo non selettivo, con notevoli effetti collaterali. Inoltre questi compaiono precocemente, mentre il miglioramento clinico ha una lunga latenza (settimane): la combinazione peggiora la compliance del paziente.
Le migliorie successive (vedi SSRI (Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina) e NARI e SNRI (Antidepressivi Duali)) hanno aumentato tollerabilità e sicurezza, non l’efficacia. Per questo i TCA restano in uso nella depressione resistente: hanno un impatto maggiore in termini di effetti collaterali ma conservano una potenza che i più recenti non superano.
Verso la selettività
Scoperto il ruolo minoritario della dopamina nella depressione, dai TCA si è cercato di sviluppare bloccanti più selettivi per serotonina e noradrenalina, da cui sono nati gli SSRI, i NARI e i duali SNRI.
Molecole della classe
La divisione che conta è fra amine terziarie (più serotoninergiche, più anticolinergiche e sedative) e amine secondarie — che ne sono i metaboliti demetilati, più noradrenergiche e meglio tollerate.
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Imipramina | il capostipite (1957), amina terziaria, profilo bilanciato 5-HT/NA | scoperta per serendipità: da lì nasce l’ipotesi monoaminergica. Il suo metabolita è la nortriptilina. Indicazione storica: enuresi notturna |
| Clomipramina | la più serotoninergica della classe (un SSRI ante litteram) | farmaco di riferimento del DOC; ⚠️ massimo abbassamento della soglia convulsiva (max 250 mg/die); anorgasmia molto frequente |
| Nortriptilina | la meglio tollerata — amina secondaria, noradrenergica | ⚠️ finestra con tetto superiore (50-150 ng/mL): sopra, l’efficacia cala. Il triciclico dell’anziano e del dolore neuropatico |
| Trimipramina | l’atipica: non inibisce il reuptake | fortissimo blocco H1 → la più sedativa; unica a non sopprimere il sonno REM |
| Amitriptilina | amina terziaria, la più usata nel dolore | metabolizzata a nortriptilina; molto sedativa e anticolinergica |
| desipramina | amina secondaria, la più noradrenergica | metabolita dell’imipramina; poco sedativa |
⚠️ Il limite che accomuna tutte: un indice terapeutico ristretto — la dose letale è circa 10 volte quella giornaliera, e la scorta di un mese è potenzialmente letale in un paziente a rischio suicidario. È questo, più dell’efficacia, ad averli spostati in seconda linea.
🔗 Collegamenti
- Classificazione ed Evoluzione dei Farmaci Antidepressivi — 📋 classe dei bloccanti del reuptake
- Specificità Recettoriale (off-target e off-organ) — 🔗 i quattro off-target che ne spiegano la tossicità
- SSRI (Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina) — ➡️ evoluzione selettiva (serotonina)
- NARI e SNRI (Antidepressivi Duali) — ➡️ evoluzione selettiva (noradrenalina e duali)
- Inibitori delle Monoaminossidasi (MAO-I) — 🔄 altra classe storica di prima generazione
- Trasportatori per il Re-uptake dei Neurotrasmettitori — 🔗 bersaglio molecolare