Duloxetina

Scheda-farmaco — singola molecola delle classi NARI e SNRI (Antidepressivi Duali) e Antidepressivi nel Dolore Neuropatico (TCA e SNRI).

Il meccanismo di classe sta nelle note madri: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-17.

Classe: SNRI — inibitore duale del reuptake di serotonina e noradrenalina · ATC: N06AX21 · Nomi commerciali (IT): Cymbalta, Xeristar, Yentreve, Duloxetina EG/Teva · PubChem CID 60835

Perché questa molecola

È l’unico antidepressivo con un’indicazione registrata specifica per il dolore: il dolore neuropatico periferico diabetico — non “in aggiunta alla depressione”, ma come indicazione autonoma approvata da EMA e FDA. È il dato che la distingue da tutti gli altri farmaci della classe, venlafaxina compresa, che nel dolore si usano off-label.

Da questo derivano i suoi due delta clinici:

• La dose analgesica coincide con quella antidepressiva: 60 mg/die. È il contrario di quanto avviene con l’amitriptilina, efficace nel dolore a un quarto della dose antidepressiva. Con la duloxetina non esiste una “dose bassa da dolore”: serve l’inibizione duale piena, che a differenza della venlafaxina è presente già alla dose iniziale perché l’affinità per NET e SERT è bilanciata.
• È il farmaco di prima linea meglio tollerato dei tre: non ha il carico anticolinergico, antistaminico e α1-litico dei triciclici, e non ne ha la cardiotossicità in sovradosaggio. È questo, più che una superiorità di efficacia, a spiegare la sua diffusione.

Il suo delta farmaceutico va ricordato perché è d’esame: la molecola è acido-labile, e le capsule contengono microgranuli gastroresistenti. Non vanno aperte, masticate o frantumate — un errore che distrugge il farmaco.

Struttura

Struttura 2D della duloxetina (PubChem CID 60835). Formula C₁₈H₁₉NOS, PM 297,4 g/mol.

Molecola a struttura aperta — niente nucleo triciclico: un anello tiofenico, un legame etere con il naftalene e una catena con amina secondaria. È la semplificazione strutturale dei triciclici verso il solo bersaglio utile: mantiene l’affinità per i trasportatori NET e SERT e perde quella per i recettori muscarinici, H1 e α1 responsabili degli effetti avversi. Solo l’enantiomero (S) è attivo, e il farmaco è commercializzato come tale.

Farmacodinamica

Catena d’azione: duloxetina → inibizione bilanciata di SERT e NET → ↑ serotonina e noradrenalina nelle corna posteriori del midollo → potenziamento delle vie discendenti inibitorie; in parallelo, lo stesso meccanismo a livello sovraspinale dà l’effetto antidepressivo.

flowchart TD
  A["duloxetina 60 mg/die"] --> B["blocco SERT → ↑ serotonina"]
  A --> C["blocco NET → ↑ noradrenalina"]
  B --> D["VIE DISCENDENTI inibitorie<br/>(midollo spinale)"]
  C --> D
  D --> E["ANALGESIA nel dolore neuropatico<br/>(indicazione REGISTRATA)"]
  B --> F["circuiti limbici e corticali"]
  C --> F
  F --> G["effetto ANTIDEPRESSIVO (4-6 settimane)"]
  C --> H["azione sul nucleo di Onuf → ↑ tono sfinterico"]
  H --> I["indicazione: incontinenza urinaria da sforzo"]
  A --> L["⚠️ ↑ tono noradrenergico sistemico"] --> M["⚠️ ipertensione, tachicardia"]
  A --> N["⚠️ epatotossicità"]
  O["nessun blocco M1 / H1 / α1"] --> P["✅ nessun carico anticolinergico,<br/>nessuna cardiotossicità da sovradosaggio"]

Il razionale del potenziamento delle vie discendenti è in Antidepressivi nel Dolore Neuropatico (TCA e SNRI); il confronto con SSRI e triciclici in NARI e SNRI (Antidepressivi Duali).

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~50%, con effetto di primo passaggio rilevante. Formulazione gastroresistente obbligatoria (molecola acido-labile) → il T max è tardivo, ~6 h, e il cibo lo ritarda di altre 2-3 h.
• Legame proteico: >90%.
• Metabolismo: epatico, CYP1A2 (via principale) e CYP2D6 → metaboliti inattivi. È essa stessa inibitore moderato del CYP2D6.
• Emivita: ~12 h → monosomministrazione giornaliera.
• Eliminazione: renale come metaboliti. ⚠️ Controindicata se ClCr < 30 mL/min.

Posologia e monitoraggio

Dolore neuropatico diabetico: 60 mg una volta al giorno, eventualmente aumentabili a 120 mg (senza chiaro guadagno di efficacia e con più effetti avversi). Alcuni schemi partono da 30 mg per una settimana per migliorare la tollerabilità gastrica. La risposta si valuta dopo 2 mesi: se a quel punto non c’è beneficio, va sospesa. ⚠️ Le capsule si inghiottono intere. Non sospendere bruscamente: scalare in almeno 2 settimane. Da monitorare: pressione arteriosa (soprattutto nei primi mesi), transaminasi, peso e appetito, sodiemia nell’anziano, glicemia nel diabetico (può alterare il controllo), ideazione suicidaria nelle prime settimane nei pazienti giovani.

Tossicità

• Nausea (l’effetto più frequente, ~25%, prevalentemente iniziale e transitorio), secchezza delle fauci, stipsi, riduzione dell’appetito.
• Sonnolenza o insonnia, cefalea, vertigini, sudorazione.
• ⚠️ Ipertensione arteriosa e tachicardia, dose-dipendenti, per la componente noradrenergica: è la ragione della controindicazione nell’ipertensione non controllata.
• ⚠️ Epatotossicità: aumenti delle transaminasi e casi di epatite, anche colestatica; il rischio aumenta con l’alcol.
• Disfunzione sessuale, comune e spesso causa di sospensione.
• ⚠️ Iponatriemia da SIADH, in particolare nell’anziano.
• ⚠️ Sindrome da sospensione: vertigini, parestesie, nausea, ansia, “scosse elettriche” — meno grave di quella della venlafaxina ma reale.
• ↑ rischio emorragico (deplezione della serotonina piastrinica), rilevante in associazione ad anticoagulanti, antiaggreganti e FANS.
• Rari: sindrome serotoninergica, viraggio maniacale, midriasi con rischio di glaucoma acuto.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: insufficienza epatica (qualsiasi grado con compromissione funzionale), insufficienza renale grave (ClCr < 30), ipertensione non controllata, uso di IMAO (o entro 14 giorni; 5 giorni dopo la sospensione della duloxetina), uso concomitante di inibitori potenti del CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina, enoxacina).
• Gruppi speciali: anziano → iponatriemia e cadute; gravidanza e allattamento → usare solo se necessario (segnalata sindrome da adattamento neonatale); glaucoma ad angolo chiuso → cautela; giovani < 25 anni → sorvegliare l’ideazione suicidaria.
• Interazioni rilevanti:
  • ⚠️ Inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina) → esposizione fino a 5-6 volte maggiore: associazione controindicata. È l’interazione principale della molecola, e vale la pena ricordarla perché la ciprofloxacina è un antibiotico d’uso comune.
  • Fumo di sigaretta (induttore del CYP1A2) → riduce l’esposizione di ~30%: la dose efficace cambia se il paziente smette di fumare.
  • ⚠️ IMAO, tramadolo, triptani, linezolid, iperico → sindrome serotoninergica. L’associazione con il tramadolo è quella da conoscere, perché entrambi stanno nelle linee di terapia dello stesso dolore.
  • Duloxetina inibitore del CYP2D6 → ↑ concentrazioni di triciclici, fenitoina, antiaritmici di classe 1C, metoprololo.
  • Anticoagulanti, antiaggreganti, FANS → ↑ rischio emorragico.
  • Alcol → epatotossicità additiva.
• Distinzione dalla venlafaxina: l’inibizione duale della duloxetina è bilanciata a ogni dose; quella della venlafaxina è dose-dipendente (sotto i 150 mg/die si comporta praticamente da SSRI). È il motivo per cui la duloxetina ha ottenuto l’indicazione nel dolore e la venlafaxina no.

Posto in terapia

Prima linea nella terapia del dolore neuropatico, accanto a amitriptilina e ai gabapentinoidi; è il farmaco raccomandato dagli standard ADA nella neuropatia diabetica dolorosa, dove ha l’indicazione registrata. Le altre indicazioni approvate sono depressione maggiore, disturbo d’ansia generalizzato e incontinenza urinaria da sforzo (a dosaggio diverso, Yentreve), quest’ultima per l’effetto noradrenergico sul nucleo di Onuf. Nel paziente diabetico con dolore neuropatico, depressione e sovrappeso è spesso la scelta più razionale: un farmaco per tre problemi, senza il carico anticolinergico dei triciclici.

🔗 Compare in

• Antidepressivi nel Dolore Neuropatico (TCA e SNRI) — la nota madre nel cluster del dolore.
• NARI e SNRI (Antidepressivi Duali) — la nota di classe psichiatrica.
• Terapia del Dolore Neuropatico (Linee Guida) — prima linea.

Fonti: PubChem CID 60835 (struttura, formula, ATC N06AX21); EMA SmPC ed EPAR Cymbalta e DailyMed SPL per indicazioni registrate, posologia, controindicazioni renali/epatiche e interazione con gli inibitori del CYP1A2; linee guida NeuPSIG/EFNS e ADA Standards of Care per il posizionamento nella neuropatia diabetica; sbobina 42 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-17.