Gabapentinoidi (Pregabalin, Gabapentin)
Classe di farmaci (pregabalin e gabapentin) impiegati in prima linea nel dolore neuropatico.
Origine del nome e indicazioni
Furono originariamente disegnati a immagine e somiglianza del GABA, cercando farmaci per l’epilessia (modulare la trasmissione GABAergica): da qui il nome. La parentela si vede nelle strutture:
Struttura 2D del GABA, acido γ-amminobutirrico (PubChem CID 119). Formula C₄H₉NO₂, PM 103,12 g/mol — la molecola-modello.
Struttura 2D del gabapentin (PubChem CID 3446). Formula C₉H₁₇NO₂, PM 171,24 g/mol: il GABA con un anello cicloesanico fuso.
Struttura 2D del pregabalin (PubChem CID 5486971). Formula C₈H₁₇NO₂, PM 159,23 g/mol: il GABA con una catena isobutilica, in configurazione (S).
Il progetto è riuscito a metà: la somiglianza col GABA fa sì che entrambe le molecole vengano riconosciute e trasportate dal trasportatore degli aminoacidi neutri LAT1 — la via con cui vengono assorbite nell’intestino e con cui attraversano la barriera ematoencefalica — ma non basta a farle agire sui recettori del GABA. Le indicazioni si sono poi estese nell’ordine:
- epilessia,
- disturbo d’ansia generalizzato,
- dolore neuropatico.
Nonostante il nome, l’effetto nel dolore non dipende dalla modulazione GABAergica: GABA e benzodiazepine hanno nel dolore un effetto quasi nullo.
Meccanismo d’azione (reale)
Bersaglio è la subunità accessoria α2δ del canale del calcio voltaggio-dipendente presinaptico spinale — una subunità associata al canale, non il canale stesso.
La spiegazione diffusa (“la subunità chiude il canale → niente Ca²⁺ → niente dolore”) è sbagliata. Il meccanismo reale è regolatorio:
- Il ruolo della subunità α2δ è garantire il normale traffico del canale dentro e fuori la membrana (i canali vengono internalizzati, in parte degradati, in parte ri-esposti) e trasportarlo lungo l’assone dal corpo cellulare del ganglio.
- Nel dolore neuropatico gli astrociti (la glia spinale) si attivano e producono molta trombospondina, che altera il comportamento della subunità α2δ.
- La trombospondina intrappola in periferia la subunità α2δ (che non rientra), mentre al centro aumenta il trasporto del canale lungo l’assone. Ne deriva un’iperattività della subunità con accumulo abnorme di canali del Ca²⁺.
- I gabapentinoidi, legandosi alla subunità α2δ, regolarizzano il numero di canali in membrana (lo riportano alla norma), riducendo così il rilascio di neurotrasmettitore — non “chiudono” il canale.
Farmacocinetica e tollerabilità
Sono farmaci lenti: ~1 settimana per iniziare l’effetto, ~2-3 settimane per raggiungere lo steady state; vanno usati per un certo periodo. A dosaggi più alti danno effetti avversi (lo stesso meccanismo sinaptico è presente nel SNC): disturbi cognitivi e confusione.
Nessuno dei due viene metabolizzato: entrambi sono eliminati immodificati per via renale, quindi non hanno interazioni sui citocromi e la dose va corretta solo sulla clearance della creatinina. È l’unico parametro che conta. Le loro interazioni pericolose sono invece farmacodinamiche: con oppioidi, benzodiazepine e alcol la sedazione e la depressione respiratoria si sommano — combinazione tutt’altro che teorica, dato che oppioidi e gabapentinoidi convivono nelle stesse linee di terapia del dolore.
Molecole della classe
Le due molecole hanno lo stesso bersaglio e lo stesso profilo di effetti avversi: si scelgono sulla farmacocinetica, non sulla farmacodinamica.
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Pregabalin | cinetica lineare: biodisponibilità ≥90% a ogni dose | titolazione rapida, 2 dosi/die; ⚠️ potenziale d’abuso maggiore; ⚠️ EMA sconsiglia l’uso in gravidanza |
| Gabapentin | ⚠️ assorbimento saturabile (LAT1): biodisponibilità dal 60% al 27% salendo con la dose | obbliga a 3 dosi/die e a titolazione lenta; ⚠️ gli antiacidi con Al/Mg ne riducono l’assorbimento del 20% |
🔗 Collegamenti
- Fisiopatologia Molecolare del Dolore Neuropatico — ⬆️ aumento dei canali Ca²⁺ che giustifica l’uso
- Terapia del Dolore Neuropatico (Linee Guida) — 📋 prima linea
- Canali del Calcio Voltaggio-dipendenti — 🔗 bersaglio (subunità α2δ)