Lamotrigina

Scheda-farmaco — bloccante dei canali del sodio citato in Fisiopatologia Molecolare del Dolore Neuropatico.

Il meccanismo (blocco della conduzione aberrante) sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-17.

Classe: antiepilettico, bloccante uso-dipendente dei canali del sodio con riduzione del rilascio di glutammato; stabilizzatore dell’umore · ATC: N03AX09 · Nomi commerciali (IT): Lamictal, Lamotrigina EG/Teva · PubChem CID 3878

Perché questa molecola

La lamotrigina è il farmaco in cui la titolazione è il farmaco. Il suo delta è il rash: reazioni cutanee in ~10% dei pazienti e sindrome di Stevens-Johnson o di Lyell in ~0,1% negli adulti (fino a ~1% nei bambini). Il rischio dipende in modo diretto e dimostrato da quanto velocemente si sale con la dose, e per questo la scheda tecnica impone uno schema di titolazione rigido — 25 mg/die per due settimane, poi 50 mg per due settimane, poi incrementi ogni 1-2 settimane — che rende il farmaco inutilizzabile in acuto e richiede più di un mese per arrivare a dose efficace. Chi salta un gradino, o riprende alla dose piena dopo un’interruzione di più di 5 giorni, riparte dallo schema iniziale.

Il secondo delta è l’interazione con l’acido valproico, ed è simmetrica al primo. La lamotrigina non passa dai citocromi: è glucuronidata dall’UGT1A4. Il valproato inibisce quella glucuronidazione e raddoppia le concentrazioni di lamotrigina — moltiplicando così il rischio di SJS. Gli induttori (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, contraccettivi orali) fanno l’opposto e le dimezzano. Ne segue che la dose “corretta” di lamotrigina non esiste in assoluto: esiste solo in funzione di cosa altro sta prendendo il paziente.

Il terzo tratto è che, a differenza degli altri bloccanti dei canali del sodio, non è sedativa e non dà i disturbi cognitivi tipici della classe. È il motivo per cui, dove è utilizzabile, viene preferita: è l’antiepilettico “pulito” sul piano neurologico — e questo la rende anche lo stabilizzatore dell’umore d’elezione nella depressione bipolare.

Nel dolore, la nota madre la cita fra i bloccanti dei canali del sodio per via sistemica; ma va detto chiaramente che nel dolore neuropatico le prove di efficacia sono deboli e le linee guida non la raccomandano al di fuori di situazioni particolari.

Struttura

Struttura 2D della lamotrigina (PubChem CID 3878). Formula C₉H₇Cl₂N₅, PM 256,09 g/mol.

È una feniltriazina — nessuna parentela strutturale con carbamazepina, fenitoina o acido valproico. Nacque da un programma di ricerca sugli antifolici, nell’ipotesi (poi rivelatasi sbagliata) che l’attività antifolica spiegasse l’effetto antiepilettico: l’attività antifolica è minima e il meccanismo reale è il blocco dei canali del sodio. L’anello diclorofenilico è la porzione lipofila che le permette di raggiungere il SNC; l’anello triazinico con il gruppo amminico è il sito che l’UGT1A4 glucuronida — cioè il punto su cui agisce l’interazione col valproato.

Farmacodinamica

Catena d’azione: lamotrigina → blocco uso- e voltaggio-dipendente dei canali del sodio nello stato inattivato → stabilizzazione della membrana neuronale iperecitabile → ↓ scariche ripetitive ad alta frequenza → ↓ rilascio presinaptico di glutammato.

flowchart TD
  A["lamotrigina"] --> B["blocco USO-DIPENDENTE dei canali Na⁺<br/>nello stato INATTIVATO"]
  B --> C["stabilizzazione delle membrane iperecitabili"]
  C --> D["↓ scariche ectopiche ripetitive"]
  C --> E["↓ rilascio PRESINAPTICO di glutammato"]
  D --> F["effetto antiepilettico (crisi focali e generalizzate)"]
  E --> F
  E --> G["effetto stabilizzante dell'umore<br/>(depressione bipolare)"]
  A --> H["nessun blocco H1 / muscarinico"] --> I["✅ NON sedativa, pochi effetti cognitivi"]
  L["titolazione RAPIDA"] -.-> M["⚠️ RASH → SJS / Lyell (~0,1% adulti)"]
  N["acido valproico<br/>(inibisce UGT1A4)"] -->|raddoppia le concentrazioni| O["⚠️ dose da DIMEZZARE<br/>↑↑ rischio di SJS"]
  P["carbamazepina, fenitoina,<br/>contraccettivi orali (inducono UGT)"] -->|dimezzano le concentrazioni| Q["dose da RADDOPPIARE"]

Il razionale del blocco dei canali del sodio nel dolore neuropatico — il focolaio ectopico, i NaV1.3 embrionali — è in Fisiopatologia Molecolare del Dolore Neuropatico.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~98%, completa, non influenzata dal cibo.
• Legame proteico: ~55%.
• Metabolismo: glucuronidazione da UGT1A4 (non i citocromi) → lamotrigina-2-N-glucuronide, inattivo. Presenta una modesta autoinduzione della propria glucuronidazione.
• ⚠️ Emivita, molto variabile secondo la co-terapia — il dato clinicamente decisivo:
  • in monoterapia: ~25-33 h;
  • con acido valproico: ~60-70 h (inibizione UGT);
  • con induttori (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, contraccettivi orali estroprogestinici): ~13-14 h.
• Eliminazione: renale come glucuronide.

Posologia e monitoraggio

La titolazione dipende dalla co-terapia e non è negoziabile:

Contesto	Prime 2 settimane	Settimane 3-4	Mantenimento
monoterapia	25 mg/die	50 mg/die	100-200 mg/die
con acido valproico	25 mg a giorni alterni	25 mg/die	100-200 mg/die
con induttori (senza valproato)	50 mg/die	100 mg/die in 2 dosi	200-400 mg/die

⚠️ Se la terapia è interrotta per più di 5 giorni, si riparte dallo schema iniziale — il rischio di rash si “resetta”. ⚠️ Se compare un rash, si sospende immediatamente e non si ritenta, salvo che il beneficio superi chiaramente il rischio. Da monitorare: cute nelle prime 8 settimane (è la finestra in cui compaiono quasi tutti i casi di SJS); emocromo, transaminasi, ferritina e trigliceridi se si sospetta HLH; nella donna, l’avvio o la sospensione di un contraccettivo orale (che cambia la dose necessaria). Il TDM non è di routine ma è utile in gravidanza e nelle politerapie.

Tossicità

• ⚠️ Reazioni cutanee — l’effetto che definisce il farmaco: rash in ~10%, SJS/TEN in ~0,1% negli adulti e fino a ~1% nei bambini. Fattori di rischio: titolazione rapida, co-somministrazione di valproato, età pediatrica, anamnesi di allergia ad altri antiepilettici.
• ⚠️ DRESS / sindrome da ipersensibilità multiorgano, con febbre, linfoadenopatia, epatite, alterazioni ematologiche.
• ⚠️ Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH): rara ma potenzialmente fatale, oggetto di un Drug Safety Communication FDA del 2018. Va sospettata davanti a febbre persistente e rash con citopenia, ipertrigliceridemia e iperferritinemia.
• Cefalea, vertigini, diplopia, nausea, insonnia — in genere lievi.
• Assenza di sedazione e di aumento di peso: il punto forte del profilo.
• ⚠️ Rischio aritmico nei pazienti con cardiopatia strutturale o ischemica (FDA 2020): la lamotrigina è un bloccante dei canali del sodio di classe Ib, con lo stesso meccanismo — e gli stessi rischi — degli antiaritmici di classe 1.
• Rari: discrasie ematiche, meningite asettica, viraggio maniacale.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità. Cautela stretta (non controindicazione formale) nella cardiopatia strutturale/ischemica e nei disturbi di conduzione.
• ⚠️ Farmacogenetica: l’allele HLA-B*1502 — noto per la carbamazepina — è associato anche al rischio di SJS/TEN da lamotrigina nelle popolazioni asiatiche; l’HLA-A*3101 è un ulteriore marcatore emergente. Vedi Reazioni Idiosincrasiche.
• Gruppi speciali:
  • Bambino → rischio di rash grave molto più alto: la titolazione va rispettata alla lettera.
  • Gravidanza → è, insieme al levetiracetam, l’antiepilettico con il miglior profilo teratogeno e quello preferito in gravidanza; ⚠️ ma le sue concentrazioni crollano durante la gestazione (induzione della glucuronidazione dagli estrogeni) e risalgono bruscamente nel post-partum → serve TDM e riaggiustamento su entrambi i versanti.
  • Insufficienza epatica → ridurre; insufficienza renale grave → cautela.
• Interazioni rilevanti (tutte sulla glucuronidazione, nessuna sui CYP):
  • ⚠️ Acido valproico → raddoppia la lamotrigina: dimezzare la dose e usare lo schema di titolazione più lento. È l’interazione più importante della molecola perché aumenta direttamente il rischio di SJS.
  • ⚠️ Carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir → dimezzano la lamotrigina: dose fino al doppio.
  • ⚠️ Contraccettivi orali estroprogestinici → riducono la lamotrigina di ~50%; nella settimana di sospensione le concentrazioni risalgono, con possibile tossicità. Interazione bidirezionale e spesso trascurata.
  • Depressori del SNC → effetto additivo modesto (la lamotrigina di per sé non è sedativa).

Posto in terapia

Epilessia: monoterapia e add-on nelle crisi focali e in quelle tonico-cloniche generalizzate, e nella sindrome di Lennox-Gastaut; è uno dei farmaci di scelta nella donna in età fertile per il profilo teratogeno favorevole. Disturbo bipolare: prevenzione delle recidive depressive — l’unico stabilizzatore con questo profilo prevalente (vedi Disturbo Bipolare (Caratteristiche Generali)). Dolore: la nota madre la elenca fra i bloccanti dei canali del sodio utilizzabili per via sistemica, e ha una qualche evidenza nel dolore centrale post-stroke e nella neuropatia da HIV; ma nelle linee guida sul dolore neuropatico non è raccomandata, per efficacia insufficiente e per il rapporto sfavorevole fra la lentezza obbligata della titolazione e il rischio cutaneo. Nel dolore le prime linee restano gabapentinoidi, amitriptilina e duloxetina; per la nevralgia del trigemino, carbamazepina e oxcarbazepina.

🔗 Compare in

• Fisiopatologia Molecolare del Dolore Neuropatico — la nota madre: bloccanti dei canali del sodio per via sistemica.
• Oxcarbazepina e Carbamazepina — gli altri bloccanti dei canali del sodio del dolore neuropatico.
• Acido Valproico — l’interazione sulla glucuronidazione.
• Anestetici Locali — stesso bersaglio, blocco locale invece che sistemico.

Fonti: PubChem CID 3878 (struttura, formula, ATC N03AX09); EMA SmPC e DailyMed SPL Lamictal per gli schemi di titolazione, l’interazione con valproato e induttori, il rischio cutaneo e la farmacocinetica in gravidanza; FDA Drug Safety Communication 2018 (linfoistiocitosi emofagocitica) e 2020 (rischio aritmico nella cardiopatia strutturale); FDA Table of Pharmacogenomic Biomarkers per HLA-B*1502; linee guida NeuPSIG/EFNS per il mancato posizionamento nel dolore neuropatico; sbobina 42 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-17.