Farmaci Antiepilettici sui Canali Voltaggio-dipendenti

Oltre ai recettori-canale, le cariche entrano nella cellula attraverso i canali voltaggio-dipendenti (sensibili alle variazioni di voltaggio, non a un ligando): bersagli per i farmaci antiepilettici che riducono l’attivazione (vedi Strategie Farmacologiche Antiepilettiche).

Canale del sodio

• Carbamazepina e fenitoina bloccano il canale del sodio.
• A differenza dei recettori-canale (solo due stati: chiuso/aperto), i canali voltaggio-dipendenti hanno tre stati: aperto, chiuso e inattivo. La porzione strutturale detta “cancelletto” dà l’inattivazione: a canale aperto il sodio passa e il cancelletto è aperto; nello stato inattivo il canale è ancora aperto ma il cancelletto lo chiude in fondo.
• Fenitoina, acido valproico e altri aumentano il periodo di inattivazione, interagendo con questa porzione della struttura.

Canale del calcio

• Si tratta di bloccarlo: acido valproico ed etosuccimide ne favoriscono la chiusura. L’etosuccimide è selettiva per i canali di tipo T dei neuroni talamici, che sono l’oscillatore da cui nasce la punta-onda a 3 Hz: per questo funziona solo nelle assenze.

Canale del potassio

• Il potassio esce dalla cellula: un antiepilettico ne favorisce l’uscita (quindi agonista, non bloccante), perché iperpolarizza e riduce il potenziale post-sinaptico eccitatorio. È la strategia dell’ezogabina/retigabina, apritore dei canali Kv7 (KCNQ), ritirata nel 2017 per la pigmentazione retinica e cutanea.

L’acido valproico (valproato) ricorre come farmaco multimodale (qui sui canali Na e Ca, ma agisce anche sul GABA e sul glutammato) ed è lo stesso impiegato fra gli stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Carbamazepina	capostipite dei bloccanti del Na⁺; prima scelta nella nevralgia del trigemino	autoinduttore (emivita 25-65 h → 12-17 h); screening HLA-B*15:02 per SJS/TEN; peggiora le assenze
Acido Valproico	l’unico ad ampio spettro, attivo anche su assenze e mioclonie	inibitore enzimatico; il più teratogeno della classe; cinetica non lineare da legame proteico saturabile
Fenitoina	il caso-scuola della cinetica di ordine zero	finestra terapeutica strettissima; iperplasia gengivale
Oxcarbazepina	analogo della carbamazepina senza il metabolita epossido	meglio tollerata, ma iponatriemia più frequente
Lamotrigina	efficace anche sulla depressione bipolare	titolazione lentissima obbligata per il rischio di SJS; il valproato ne raddoppia i livelli
Lacosamide	favorisce l’inattivazione lenta del canale del Na⁺	poche interazioni; orale ed endovena bioequivalenti 1:1
Etosuccimide	blocca i canali del Ca²⁺ di tipo T	usata solo nelle assenze; range terapeutico 40-100 µg/mL
Gabapentin	agisce sulla subunità α2δ del canale del Ca²⁺	più usata nel dolore neuropatico che nell’epilessia — vedi Dolore Neuropatico (Eziologia e Classificazione)
Topiramato	multi-bersaglio: Na⁺, AMPA/kainato, GABA-A, anidrasi carbonica	l’unico che fa dimagrire; calcoli renali e parestesie da anidrasi carbonica
ezogabina (retigabina)	apre i canali del K⁺ Kv7 — l’unico agonista della lista	ritirata nel 2017 per pigmentazione retinica

🔗 Collegamenti

• Strategie Farmacologiche Antiepilettiche — 📋 strategia di cui fanno parte
• Stabilizzatori dell’Umore — 🔗 carbamazepina e valproato condivisi col disturbo bipolare
• Farmaci Antiepilettici Glutammatergici — 🔗 il valproato agisce anche sul glutammato
• Farmaci Antiepilettici GABAergici — 🔗 il valproato potenzia anche il GABA