Strategie Farmacologiche Antiepilettiche

Il livello di attivazione di un neurone dipende dall’equilibrio fra i sistemi che lo depolarizzano (verso l’attivazione, dal potenziale negativo di riposo) e quelli che lo iperpolarizzano (tono inibitorio). Quando i due sistemi sono bilanciati, l’attivazione è fisiologica e regolata. Nella crisi epilettica l’equilibrio si rompe a favore dell’attivazione: o pesano di più i sistemi eccitatori, o sono compromessi i sistemi inibitori.

Da qui le due strategie terapeutiche di fondo:

1. Inibire i sistemi responsabili dell’attivazione della cellula.
2. Favorire i sistemi che inibiscono l’attivazione, ricreando l’equilibrio fisiologico.

Nella politerapia si possono combinare farmaci che usano entrambi i meccanismi. Ciascuna strategia si declina poi sul sistema molecolare bersaglio.

I bersagli

• Potenziale post-sinaptico eccitatorio (EPSP) mediato dal glutammato, principale neurotrasmettitore eccitatorio: alcuni farmaci ne riducono la trasmissione → vedi Farmaci Antiepilettici Glutammatergici.
• Trasmissione GABAergica (inibitoria): potenziarla genera potenziali post-sinaptici inibitori → vedi Farmaci Antiepilettici GABAergici.
• Canali ionici voltaggio-dipendenti: non attivati da un ligando ma sensibili alle variazioni di voltaggio. Si bloccano i canali che fanno entrare cariche positive (Na⁺, Ca²⁺), mentre per il K⁺ — che esce dalla cellula — si favorisce l’uscita (agonisti, non bloccanti), perché iperpolarizza → vedi Farmaci Antiepilettici sui Canali Voltaggio-dipendenti.

La scelta del farmaco dipende primariamente dal tipo di crisi, dal fatto che l’epilessia sia o meno una sindrome, dal profilo del farmaco, dalle interazioni e dall’efficacia. Storicamente si conosceva poco oltre il sistema GABAergico (barbiturici dal 1912, poi le benzodiazepine); il progresso della ricerca sui sistemi neurotrasmettitoriali ha permesso di sviluppare farmaci che agiscono anche su altri livelli.

Un farmaco per ogni strategia

Ogni casella dello schema ha una molecola che la rappresenta in modo puro — utile per fissare il principio prima dei dettagli:

Strategia	Bersaglio molecolare	Molecola esemplare
Ridurre l’eccitazione	recettore NMDA (sito glicina)	Felbamato
Ridurre l’eccitazione	recettori AMPA/kainato	Topiramato
Ridurre l’eccitazione	rilascio presinaptico di glutammato (α2δ)	Gabapentin
Potenziare l’inibizione	modulazione allosterica del GABA-A	Diazepam
Potenziare l’inibizione	agonismo diretto sul GABA-A	Fenobarbital
Potenziare l’inibizione	degradazione del GABA (GABA-transaminasi)	Vigabatrin
Potenziare l’inibizione	re-uptake del GABA (GAT-1)	Tiagabina
Stabilizzare i canali	inattivazione rapida del Na⁺	Carbamazepina
Stabilizzare i canali	inattivazione lenta del Na⁺	Lacosamide
Stabilizzare i canali	canali Ca²⁺ di tipo T	Etosuccimide
Tutte insieme (multimodale)	Na⁺, Ca²⁺, GABA, glutammato	Acido Valproico

🔗 Collegamenti

• Farmaci Antiepilettici GABAergici — 💊 potenziamento dell’inibizione
• Farmaci Antiepilettici Glutammatergici — 💊 riduzione dell’eccitazione
• Farmaci Antiepilettici sui Canali Voltaggio-dipendenti — 💊 modulazione della conduttanza cationica
• Focus Epilettico e Tipi di Crisi — ⬆️ lo squilibrio che genera la crisi
• Ipotesi Glutammatergica della Depressione — 🔗 stesso concetto di eccitotossicità da iperattività glutammatergica