Ipotesi Glutammatergica della Depressione
Oltre alle monoammine, nella depressione è alterato il sistema glutammatergico, uno dei sistemi la cui disregolazione si associa alle alterazioni strutturali negative del neurone (vedi Latenza dell’Effetto Antidepressivo e Meccanismo Neurotrofico).
Il sistema glutammatergico
Il glutammato è il principale sistema eccitatorio del SNC: l’interazione con i suoi recettori genera sempre un potenziale post-sinaptico eccitatorio (EPSP), che porta la cellula (a riposo con potenziale negativo) verso il potenziale d’azione. Il glutammato, liberato dalle vescicole, agisce su:
- Recettori ionotropici — NMDA (normalmente permeabile al calcio), AMPA e kainato (normalmente permeabili al sodio). La selettività ionica non è assoluta (splicing e varianti possono modificarla).
- Recettori metabotropici — accoppiati a proteine G.
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Eccitotossicità
Se la trasmissione glutammatergica è eccessiva, l’eccitamento diventa dannoso: la cellula va incontro a eccitotossicità, un danneggiamento che può arrivare alla morte cellulare per esagerata attivazione dei sistemi eccitatori. Il meccanismo chiave è il calcium overload: troppo calcio intracellulare (i cui livelli devono essere finemente regolati per via dei molti processi calcio-dipendenti). Per questo l’eccitotossicità è associata soprattutto all’ingresso di calcio attraverso il recettore NMDA.
Evidenza nella depressione
Misurando i livelli di glutammato e dei suoi metaboliti in modelli preclinici e studi clinici si è osservata, nella depressione, un’iperattività del sistema glutammatergico, potenziale causa del danno strutturale. Su questa base si è cercato di sviluppare farmaci che ne riducano il tono — non banale, trattandosi del principale sistema eccitatorio (vedi Ketamina ed Esketamina).
🔗 Collegamenti
- Latenza dell’Effetto Antidepressivo e Meccanismo Neurotrofico — 🔗 le alterazioni strutturali da correggere
- Ketamina ed Esketamina — ⬇️ farmaco che agisce bloccando il recettore NMDA
- Ipotesi Monoaminergica della Depressione — 🔄 asse patogenetico complementare