Ketamina ed Esketamina

La ketamina è un antagonista del recettore NMDA, usata soprattutto come anestetico (oggi prevalentemente veterinario). È un anestetico dissociativo (dà allucinazioni e deliri a seconda del dosaggio), con lo stesso meccanismo della fenciclidina. Poiché nella depressione c’è iperattività glutammatergica, abbassarne il tono bloccando l’NMDA — il principale responsabile dell’eccitotossicità — può avere effetto antidepressivo. Vantaggio: è un farmaco già noto, con effetti collaterali contenuti e prevedibili.

Il trial di Zarate (2006)

Un trial con pochi pazienti, singola infusione endovenosa di ketamina a dosaggio sotto soglia anestetica vs placebo, su pazienti con depressione resistente (eticamente, gli unici trattabili con un farmaco sperimentale quando ne esistono di efficaci). Risultati che destarono enorme attenzione sul sistema glutammatergico:

• Effetto antidepressivo già dopo ~110 minuti (contro le 2-4 settimane degli antidepressivi monoaminergici).
• Effetto persistente: differenza ancora significativa a una settimana.

Meccanismo: la via di mTOR

Bloccando l’NMDA, la ketamina innesca un effetto a cascata che attiva il pathway di mTOR (vedi Inibitori di mTOR (Sirolimus, Everolimus), inibito dalla rapamicina). mTOR attiva molti processi, ma soprattutto la sintesi proteica — in particolare di proteine strutturali e funzionali della sinapsi (es. sinapsina-1, PSD-95) — in tempi rapidissimi (mTOR attivato in meno di 1 ora, sintesi proteica in ~30 minuti). In parallelo migliora la struttura della cellula nervosa, con bottoni sinaptici più numerosi e meglio strutturati. Con la rapamicina questi effetti scompaiono, a conferma del ruolo di mTOR.

Esketamina: il farmaco approvato

Il limite della ketamina è l’alto potere d’abuso (dipendenza, tolleranza) oltre all’effetto dissociativo. La ricerca ha quindi sviluppato l’esketamina, l’enantiomero levogiro della ketamina, anch’esso antagonista NMDA, oggi approvata come antidepressivo.

• Indicazione — solo depressione resistente (con una postilla per pazienti con intento suicidario attivo, come alternativa al ricovero).
• Somministrazione — endovenosa o spray nasale (la struttura si presta a poche vie). Avviene in auto-somministrazione sotto controllo medico in ospedale, con osservazione di almeno due ore per gestire eventuali effetti dissociativi. È un intervento temporalmente limitato, per situazioni critiche.

Nella depressione resistente si usano anche strategie di aumento (secondo antidepressivo, sali di litio, antipsicotici di II generazione), terapie non farmacologiche (elettroconvulsiva, stimolazione magnetica transcranica, stimolazione del nervo vago) e, in studio, la psilocibina.

🔗 Collegamenti

• Ipotesi Glutammatergica della Depressione — ⬆️ razionale (blocco NMDA, riduzione eccitotossicità)
• Inibitori di mTOR (Sirolimus, Everolimus) — 🔗 stessa via mTOR, qui attivata invece che inibita
• Latenza dell’Effetto Antidepressivo e Meccanismo Neurotrofico — 🔄 supera la latenza tipica degli antidepressivi
• Brexanolone (e Zuranolone) — 🔗 altro antidepressivo non monoaminergico per indicazioni specifiche