Inibitori di mTOR (Sirolimus, Everolimus)

Immunosoppressori che agiscono nella fase successiva ai CNI: dopo la produzione di IL-2 e il signaling del suo recettore, il linfocita già selezionato deve proliferare, e per farlo IL-2 deve attivare mTOR (Mammalian Target of Rapamycin). mTOR attiva proteine che stimolano traduzione e sintesi proteica, necessarie alla proliferazione.

Meccanismo

Il Sirolimus (rapamicina, antibiotico scoperto sull’isola di Rapa Nui) e l’Everolimus, tramite un’immunofillina, inibiscono direttamente mTOR. Bloccano quindi la crescita cellulare a valle dei CNI: questi impediscono l’azione su NF-AT, gli inibitori di mTOR impediscono l’attivazione di mTOR — due meccanismi in serie.

L’immunofillina in questione è la FKBP12, la stessa a cui si lega il Tacrolimus: stessa serratura, due chiavi che aprono porte diverse — il complesso col tacrolimus inibisce la calcineurina, quello con il sirolimus inibisce mTOR.

Indicazioni e tossicità

Nella profilassi del rigetto si associa il Sirolimus al Tacrolimus quando, subito dopo il trapianto, il paziente inizia a rispondere alla presenza del graft. Più si allontana la piena attivazione dei linfociti T, più si posticipa il rigetto. Usato anche in alcune malattie autoimmuni.

Effetto avverso da monitorare: il Sirolimus può dare fibrosi polmonare (meccanismo non del tutto chiaro).

Il vantaggio che li rende insostituibili è però un altro: non sono nefrotossici, e per questo consentono di ridurre il CNI proprio quando il rene trapiantato inizia a soffrire. In cambio, poiché mTOR serve anche ai fibroblasti e all’endotelio, ritardano la cicatrizzazione — motivo per cui non si iniziano nell’immediato post-operatorio — e danno dislipidemia e ulcere orali.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Sirolimus	il capostipite (rapamicina)	emivita ~62 h → 1/die; ⚠️ pneumopatia interstiziale, ritardo di cicatrizzazione; controindicato nel trapianto di fegato e polmone
Everolimus	derivato idrossietilico, più idrosolubile	emivita ~30 h → 2/die; doppia identità di dose (trapianto vs oncologia); riveste gli stent medicati
temsirolimus	profarmaco endovenoso del sirolimus	solo oncologico, nel carcinoma renale avanzato

🔗 Collegamenti

• Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) — ⬆️ agiscono a monte, in serie
• Schema Terapeutico della Profilassi del Rigetto — 🔗 aggiunti se il trapianto va male
• Recettori con Attività Enzimatica Intrinseca — 🔗 mTOR a valle del signaling